En fase I første-i-mennesker åben-etiket undersøgelse til evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og den foreløbige anti-tumor aktivitet af SWA1211 tabletter hos personer med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Deltagere, der er fuldt informeret om formålet, karakteren, metoden og mulige bivirkninger af studiet, og som er villige til at deltage i studiet og underskrive informeret samtykke dokumentet før enhver studieprocedure.
2. Deltagere i alderen 18 til 75 år, mand eller kvinde ved underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF).

3. Studiepopulation:

   Fase Ia (dosisoptrapningsstudie): Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, som har fejlet standardbehandlinger, ikke har tilgængelig standardbehandling eller ikke er egnede til standardbehandling i øjeblikket.

   Fase Ib (dosisudvidelsesstudie): Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, som har fejlet standardbehandlinger, ikke har tilgængelig standardbehandling eller ikke er egnede til standardbehandling i øjeblikket. De specifikke tumortyper vil blive justeret baseret på resultaterne af Fase Ia (dosisoptrapningsstudie).

4. Vævsprøver fra tumor (foretrukket, men ikke obligatorisk; friske eller arkiverede) fra patienter vil blive indsamlet i screeningsperioden for at måle ekspressionen af HPK1. Patientinddrageelse er dog ikke baseret på HPK1-ekspressionsniveauer.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
6. Forventet levetid på mindst 3 måneder.

7. Knoglemarvenes reservefunktion og organfunktion skal opfylde følgende krav (uden igangværende kontinuerlig støttebehandling):

   Knoglemarvesreserve: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, trombocytantal (PLT) ≥ 90 × 109/L og hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller hematopoietisk stimulerende faktorbehandling inden for 14 dage).

   Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) forlængelse ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) og international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5.

   Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (hvis der er levermetastase, ALT eller AST ≤ 5 × ULN).

   Nyrefunktion: Kreatininclearance ≥ 60 mL/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen, se Appendiks 1 for detaljer); kvalitativ urinprotein ≤ 1+, eller kvalitativ urinprotein ≥ 2+, men 24-timers urinprotein < 1 g.

   Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; korrigeret QT-interval (QTcF) ≤ 470 ms uanset køn.

8. Deltagere skal have mindst 1 evaluerbar læsion (kun for Fase Ia) eller mindst 1 målelig læsion (kun for Fase Ib) som defineret af RECIST v1.1.
9. Egnede deltagere med fertilitet (mand og kvinde) skal acceptere at anvende pålidelige præventionsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller abstinens etc., se Appendiks 2 for detaljer) med deres partnere i studieperioden og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af IP. For kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal graviditetstest inden for 3 dage før første dosis af IP være negativ.

Deltagere, der kan kommunikere godt med undersøgerne, forstå og overholde studiekravene.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt allergi over for SWA1211-tabletter eller nogen af deres hjælpestoffer (Polyvinylcaprolactam-polyvinylacetat-polyethylenglycol graftcopolymer; Vitamin E-polyethylenglycolsuccinat, VE-TPGS 1000; Hypromellose; Propylgallat; Methanol; Dichlormethan; Natriumlaurylsulfat; Mikrokrystallinsk cellulose; Mannitol; Crospovidon; Siliciumdioxid; Natriumstearylfumarat; Filmovertrækspræmix (maveskælgende type)).
2. Tidligere behandling med hematopoietic progenitor cell kinase 1 (HPK1)-hæmmere.
3. Modtaget kemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, immuncheckpoint-hæmmerbehandling eller andre antikræftbehandlinger inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden for lægemidlerne (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af IP, undtagen følgende punkter:

1)Har brugt nitrosourinstoffer eller Mitomycin C inden for 6 uger før første dosis af IP.

2)Har brugt oral fluorouracil og småmolekylære målrettede lægemidler inden for 2 uger eller 5 gange halveringstiden for lægemidlerne før første dosis af IP (afhængigt af hvad der er længst).

3)Har brugt urteterapier med antikræftindikationer inden for 2 uger før første dosis af IP.

4.Har modtaget andre kliniske studielægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før første dosis af IP, eller stadig være inden for sikker opfølgningsperioden for andre kliniske studielægemidler eller behandlinger.

5.Har modtaget systemiske glukokortikoider (> 10 mg/dag prednison eller ækvivalent), eller andre immundæmpende midler inden for 14 dage før første dosis af IP, med følgende undtagelser:

1. Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤ 10 mg dagligt prednison eller ækvivalent).
2. Topikale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalationskortikosteroider med minimal systemisk absorption.
3. Kort kursus (≤ 7 dage) af kortikosteroider ordineret profylaktisk (f.eks. for kontrastmiddelallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket-type overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen).

6.Brug af CYP3A4- eller CYP2C8-stærke induktorer eller hæmmere inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden for lægemidlerne (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af IP (se Appendiks 3 for detaljer).

7.Brug af P-gp-stærke hæmmere eller P-gp-substrater inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden for lægemidlerne (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af IP (se Appendiks 3 for detaljer).

8.Brug af syrereducerende midler (ARAs) (f.eks. histamin H2-receptorantagonister (H2-blokkere) og protonpumpehæmmere (PPIs)) inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden for lægemidlerne (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af IP.

9.Større organkirurgi (eksklusive biopsi) eller betydeligt traume eller invasive tandbehandlinger (som tandudtrækning, tandimplantater) inden for 4 uger før første dosis af IP, eller behov for valgfri kirurgi i studieperioden.

10.Har alvorlige ikke-helede sår, ulcerationer eller knoglebrud inden for 4 uger før første dosis af IP.

11.Blødningshændelser af grad 3 eller derover inden for 6 måneder før første dosis af IP, eller i øjeblikket ≥ grad 2 blødning eller faktorer, som undersøgeren vurderer har høj risiko for blødning (såsom aktiv peptisk ulcer eller øsofagusvaricer).

12.Bivirkningerne fra tidligere antikræftbehandlinger er endnu ikke tilbagegået til ≤ grad 1 af CTCAE v5.0 (undtagen toksiciteter, som undersøgeren vurderer ikke udgør sikkerhedsrisiko, såsom hårtab, grad 2 perifer neurotoksisitet, etc.).

13.Har modtaget immunterapi og oplevet ≥ grad 3 immunrelaterede bivirkninger (irAEs) eller ≥ grad 2 immunrelateret myokarditis.

14.Central nervesystemmetastase eller meningealmetastase med kliniske symptomer, eller andet bevis for, at sådanne metastaser ikke er kontrolleret, og undersøgeren vurderer det uegnet til inklusion; 15.Gastrointestinal perforation, abdominal fistel eller intraabdominal abscess indtruffet inden for 6 måneder før første dosis af IP, eller undersøgeren har fastslået, at der er højrisikofaktorer for dannelse af hulrumsorganperforation/fistel (såsom tumorinfiltration i hulrum Væggens ydre lag); inflammatorisk tarmsygdom (inkluderende ulcerøs colitis og Crohns sygdom), divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller appendicitis.

16.Ude af stand til at indtage dosis oralt, eller der er tilstande, som undersøgeren vurderer alvorligt påvirker gastrointestinal absorption, såsom dysfagi, ukontrolleret kvalme og opkastning, tarmobstruktion, kronisk gastritis, gastroparesissyndrom eller maveudgangsobstruktion.

17.Har aktive autoimmunsygdomme eller har en historie med autoimmune sygdomme, der kan recidivere (ekskluderende velkontrolleret type 1-diabetes; håndterbar hypothyreose kun med hormonerstatningsterapi, eller hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling, såsom vitiligo eller psoriasis).

18.Har aktiv infektion, der kræver systemisk antiinfektiv behandling. 19.HIV-infektion, aktiv HBV-infektion (med HBV-DNA over ULN) eller aktiv HCV-infektion (med HCV-RNA over ULN).

20.Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, inkluderende men ikke begrænset til:

1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, eller grad II-III atrioventrikulært blok.
2. Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulation, eller deltagere med venefiltre.
3. Deltagere med grad III ~ IV hjerteinsufficiens ifølge New York Heart Association (NYHA)-standarder.
4. Akut koronart syndrom, kongestiv hjerteinsufficiens, aorta dissektion, apopleksi eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller derover indtruffet inden for 6 måneder før første dosis af IP.
5. Klinisk ukontrollerbar hypertension (hvor blodtrykket ikke kan kontrolleres til systolisk blodtryk < 140 mmHg og diastolisk blodtryk < 90 mmHg efter standard antihypertensiv behandling).
6. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjerteinsufficiens, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom eller brug af eventuelle samtidige lægemidler kendt eller mistænkt for at forlænge QT-intervallet.

21.Tilstedeværelse af klinisk ukontrollerbar tredjerumseffusion, som vurderet af undersøgeren.

22.Historik med interstitiel lungesygdom (ILD) eller tegn på historie med pneumonitis på brystcomputertomografi inden for de 6 måneder før første dosis af IP. Eller interstitiel lungesygdom, der stadig kræver glukokortikoidbehandling i øjeblikket (patienter med stråleinduceret lungefibrose, der ikke kræver hormonbehandling, må inddrages).

23.Har en historie med andre ondartede tumorer inden for de 5 år før første dosis af IP. Patienter med kontrolleret basalcellecarcinom i huden, cervixcarcinoma in situ, brystcarcinoma in situ eller pladecellecarcinom i huden kan dog inddrages.

24.Kendt historie med stofmisbrug. 25.Tilstedeværelse af psykiske lidelser eller dårlig overholdelse. 26.Kvinder, der er gravide eller ammer. 27.Ude af stand til at tolerere veneblodprøvetagning. Historik med andre alvorlige systemiske sygdomme eller andre årsager, som undersøgeren vurderer gør deltageren uegnet til deltagelse i studiet.