En fase I første-i-menneskelig åpen-etikett-studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og den foreløpige anti-tumoraktiviteten til SWA1211-tabletter hos pasienter med avanserte solide tumorer

Inklusjonskriterier:

1. Personer som er fullstendig informert om formålet, naturen, metoden og mulige bivirkninger av studien, og som er villige til å delta i studien og signere informert samtykke før noen studieprosedyrer.
2. Personer i alderen 18 til 75 år, mann eller kvinne ved signering av informert samtykkeskjema (ICF).

3. Studiepopulasjon:

   Fase Ia (Doseeskaleringsstudie): Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid tumor, som har mislyktes med standardbehandlinger, ikke har tilgjengelig standardbehandling, eller ikke er egnet for standardbehandling for øyeblikket.

   Fase Ib (Doseekspansjonsstudie): Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert solid tumor, som har mislyktes med standardbehandlinger, ikke har tilgjengelig standardbehandling, eller ikke er egnet for standardbehandling for øyeblikket. De spesifikke tumortypene vil bli justert basert på resultatene fra Fase Ia (doseeskaleringsstudie).

4. Prøver av tumorvev (foretrukket men ikke obligatorisk; ferske eller arkiverte) fra pasienter vil bli samlet inn i oppfølgningsperioden for å analysere uttrykket av HPK1. Imidlertid er pasientrekruttering ikke basert på HPK1-uttrykksnivåer.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levealder på minst 3 måneder.

7. Funksjonen til benmargreserve og organer må oppfylle følgende krav (uten pågående kontinuerlig støttebehandling):

   Benmargreserve: Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, blodplateantall (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L, og hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (uten blodoverføring eller hematopoietisk stimulerende faktorbehandling innen 14 dager).

   Koagulasjonsfunksjon: Aktivert partielt tromboplastintid (APTT) forlengelse ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5.

   Leverfunksjon: Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (hvis det er levermetastase, ALT eller AST ≤ 5 × ULN).

   Nyrefunksjon: Kreatininclearance ≥ 60 mL/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen, se Vedlegg 1 for detaljer); kvalitativ urinprotein ≤ 1+, eller kvalitativ urinprotein ≥ 2+, men 24-timers urinprotein < 1 g.

   Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%; korrigert QT-intervall (QTcF) ≤ 470 ms uavhengig av kjønn.

8. Personer må ha minst 1 vurderbar lesjon (kun for Fase Ia) eller minst 1 målbart lesjon (kun for Fase Ib) som definert av RECIST v1.1.
9. Kvalifiserte personer med fruktbarhet (mann og kvinne) må samtykke til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller avholdenhet, etc., se Vedlegg 2 for detaljer) med sine partnere i studieperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av IP. For kvinner i fruktbar alder må svangerskapstesten innen 3 dager før første dose av IP være negativ.

Personer som kan kommunisere godt med forskere, forstå og følge studiekravene.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjent allergi mot SWA1211-tabletter eller noen av deres hjelpestoffer (Polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetat-polyetylen glykol graft copolymer; Vitamin E polyetylen glykol sukcinat, VE-TPGS 1000; Hypromellose; Propylgallat; Metanol; Diklormetan; Natriumlaurylsulfat; Mikrokrystallinsk cellulose; Mannitol; Crospovidon; Silisiumdioksid; Natriumstearylfumarat; Filmovertrekkpremix (magesekkløsende type)).
2. Tidligere behandling med hematopoietic progenitor cell kinase 1 (HPK1)-hemmere.
3. Mottatt kjemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, immun sjekkpunkt-hemmer terapi, eller annen anti-tumor terapi innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden til medikamentene (avhengig av hva som er lengst) før første dose av IP, med unntak av følgende punkter:

1) Har brukt nitrosourea eller Mitomycin C innen 6 uker før første dose av IP.

2) Har brukt oral fluorouracil og småmolekylære målrettede medikamenter innen 2 uker eller 5 ganger halveringstiden til medikamentene før første dose av IP (avhengig av hva som er lengst).

3) Har brukt urteterapier med anti-tumor indikasjoner innen 2 uker før første dose av IP.

4. Har mottatt andre kliniske studiemedikamenter eller behandlinger innen 4 uker før første dose av IP, eller fortsatt være innenfor sikker oppfølgningsperiode av andre kliniske studiemedikamenter eller behandlinger.

5. Har mottatt systemiske glukokortikoider (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent), eller andre immunsuppressiva innen 14 dager før første dose av IP, med følgende unntak:

1. Binyre-erstatningssteroider (dose ≤ 10 mg daglig prednison eller ekvivalent).
2. Topiske, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon.
3. Kort kurs (≤ 7 dager) med kortikosteroider foreskrevet profylaktisk (f.eks. for kontrastmiddelallergi) eller for behandling av en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket type hypersensitivitetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen).

6. Bruk av CYP3A4 eller CYP2C8 sterke indusere eller hemmere innen 14 dager eller 5 ganger halveringstiden til medikamentene (avhengig av hva som er lengst) før første dose av IP (se Vedlegg 3 for detaljer).

7. Bruk av P-gp sterke hemmer, eller P-gp substrater innen 14 dager eller 5 ganger halveringstiden til medikamentene (avhengig av hva som er lengst) før første dose av IP (se Vedlegg 3 for detaljer).

8. Bruk av syrereduserende midler (ARA) (f.eks. histamin H2-reseptorantagonister (H2-blokkere), og protonpumpehemmere (PPI)) innen 14 dager eller 5 ganger halveringstiden til medikamentene (avhengig av hva som er lengst) før første dose av IP.

9. Større organkirurgi (unntatt biopsi) eller betydelig traume eller invasiv tannbehandling (som tanntrekking, tannimplantater) innen 4 uker før første dose av IP, eller behov for elektiv kirurgi i studieperioden.

10. Har alvorlige uhelbredelige sår, sår eller brudd innen 4 uker før første dose av IP.

11. Blødningshendelser av grad 3 eller høyere innen 6 måneder før første dose av IP, eller for øyeblikket ≥ grad 2 blødning eller faktorer som vurderes av forskeren å ha høy risiko for blødning (som aktiv peptisk magesår eller esofagusvaricer) for øyeblikket.

12. Bivirkningene fra tidligere anti-tumor terapi har ennå ikke kommet seg til ≤ grad 1 av CTCAE v5.0 (med unntak av toksisiteter som vurderes av forskeren å ikke ha sikkerhetsrisiko, som hårtap, grad 2 perifer nevrotoksisitet, etc.).

13. Har mottatt immunterapi og opplevd ≥ grad 3 immunrelaterte bivirkninger (irAEs), eller ≥ grad 2 immunrelatert myokarditt.

14. Sentralnervesystemmetastase eller meningealmetastase med kliniske symptomer, eller annet bevis på at slike metastaser ikke er kontrollert, og forskeren vurderer det som uegnet for inklusjon; 15. Gastrointestinal perforasjon, abdominal fistel, eller intraabdominal absess forekom innen 6 måneder før første dose av IP, eller forskeren har fastslått at det er høye risikofaktorer for dannelse av hulromorganperforasjon/fistel (som tumorinfiltrasjon i ytterlaget av hulromveggen); inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolesystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt.

16. Kan ikke doseres oralt, eller det er forhold som vurderes av forskeren å alvorlig påvirke gastrointestinal absorpsjon, som svelgvansker, ukontrollert kvalme og oppkast, tarmobstruksjon, kronisk gastritt, gastroparesissyndrom, eller mageutløpsforstoppelse.

17. Har aktive autoimmun tilstander, eller har en historie av autoimmun sykdommer som kan tilbakefalle (med unntak av velkontrollert type 1 diabetes mellitus; håndterbar hypotyreose med kun hormonerstattende terapi, eller hudlidelser som ikke krever systemisk behandling, som vitiligo eller psoriasis).

18. Har aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksiøs behandling. 19. HIV-infeksjon, aktiv HBV-infeksjon (med HBV-DNA over ULN), eller aktiv HCV-infeksjon (med HCV-RNA over ULN).

20. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, som ventrikulær arytmi som krever klinisk intervensjon, eller grad II-III atrioventrikulær blokk.
2. Tromboemboliske hendelser som krever terapeutisk antikoagulering, eller personer med venefiltre.
3. Personer med grad III ~ IV hjertesvikt ifølge New York Heart Association (NYHA)-standarder.
4. Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aorta disseksjon, hjerneslag, eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere forekom innen 6 måneder før første dose av IP.
5. Klinisk ukontrollerbar hypertensjon (hvor blodtrykket ikke kan kontrolleres til systolisk blodtrykk < 140 mmHg og diastolisk blodtrykk < 90 mmHg etter standard antihypertensiv behandling).
6. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, eller bruk av eventuelle samtidige medikamenter kjent eller mistenkt for å forlenge QT-intervallet.

21. Tilstedeværelse av klinisk ukontrollerbar tredjeroms effusjon, som vurderes av forskeren.

22. Historie med interstitiell lunge sykdom (ILD) eller bevis på historie med pneumonitt på bryst CT-skanning innen 6 måneder før første dose av IP. Eller interstitiell lunge sykdom som fortsatt krever glukokortikoidbehandling for øyeblikket (pasienter med strålingsindusert lungefibrose som ikke krever hormonbehandling kan inkluderes).

23. Har en historie med andre ondartede svulster innen 5 år før første dose av IP. Imidlertid kan pasienter med kontrollert basalcellekarsinom i huden, cervixcarcinoma in situ, brystcarcinoma in situ, eller skivepitelcarcinom i huden inkluderes.

24. Kjent historie med narkotika misbruk. 25. Tilstedeværelse av psykiske lidelser eller dårlig compliance. 26. Kvinner som er gravide eller ammer. 27. Manglende evne til å tolerere venøs blodprøvetaking. Historie med andre alvorlige systemiske sykdommer, eller andre årsaker som vurderes av forskeren å gjøre personen uegnet for deltakelse i studien.