Um Estudo de Fase I, Primeiro em Seres Humanos, Aberto, para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Atividade Antitumoral Preliminar dos Comprimidos SWA1211 em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Indivíduos que estejam plenamente informados sobre o objetivo, natureza, método e possíveis reações adversas do estudo, e que estejam dispostos a participar no estudo e assinar o documento de consentimento informado antes de qualquer procedimento do estudo.
2. Indivíduos com idades entre os 18 e os 75 anos, do sexo masculino ou feminino, no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (FCI).

3. População do estudo:

   Fase Ia (Estudo de Escalamento de Dose): Indivíduos com tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente, que tenham falhado tratamentos padrão, não tenham tratamento padrão disponível, ou não sejam adequados para tratamento padrão no momento.

   Fase Ib (Estudo de Expansão de Dose): Indivíduos com tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente, que tenham falhado tratamentos padrão, não tenham tratamento padrão disponível, ou não sejam adequados para tratamento padrão no momento. Os tipos específicos de tumor serão ajustados com base nos resultados da Fase Ia (estudo de escalamento de dose).

4. Amostras de tecido tumoral (preferencialmente, mas não obrigatoriamente; frescas ou arquivadas) dos doentes serão recolhidas durante o período de triagem para analisar a expressão de HPK1. No entanto, a inclusão de doentes não se baseia nos níveis de expressão de HPK1.
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

7. A função da reserva da medula óssea e dos órgãos deve cumprir os seguintes requisitos (sem tratamento de suporte contínuo em curso):

   Reserva da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L e hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulante da hematopoiese nos últimos 14 dias).

   Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) prolongado ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), e razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5.

   Função hepática: Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (se houver metastização hepática, ALT ou AST ≤ 5 × LSN).

   Função renal: Taxa de depuração da creatinina ≥ 60 mL/min (utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 1 para detalhes); proteína urinária qualitativa ≤ 1+, ou proteína urinária qualitativa ≥ 2+, mas proteína urinária de 24 horas < 1 g.

   Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; intervalo QT corrigido (QTcF) ≤ 470 ms independentemente do sexo.

8. Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão avaliável (apenas para a Fase Ia) ou pelo menos 1 lesão mensurável (apenas para a Fase Ib) conforme definido pelo RECIST v1.1.
9. Indivíduos elegíveis com fertilidade (masculina e feminina) devem concordar em utilizar métodos contracetivos fiáveis (hormonais ou de barreira ou abstinência, etc., ver Apêndice 2 para detalhes) com os seus parceiros durante o período do estudo e durante pelo menos 3 meses após a última dose do IP. Para indivíduos do sexo feminino em idade fértil, o teste de gravidez nos 3 dias anteriores à primeira dose do IP deve ser negativo.

Indivíduos que consigam comunicar bem com os investigadores, compreender e aderir aos requisitos do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Alergia conhecida aos comprimidos de SWA1211 ou a qualquer dos seus excipientes (copolímero enxertado de policaprolactama de polivinilo-acetato de polivinilo-polietilenoglicol; succinato de vitamina E polietilenoglicol, VE-TPGS 1000; Hipromelose; Galato de propilo; Metanol; Diclorometano; Lauril sulfato de sódio; Celulose microcristalina; Manitol; Crospovidona; Dióxido de silício; Fumarato de estearilo de sódio; Mistura prévia para revestimento (tipo de dissolução gástrica)).
2. Tratamento prévio com inibidores da quinase 1 de células progenitoras hematopoiéticas (HPK1).
3. Receção de quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia com inibidores de checkpoint imunitário, ou outras terapias antitumorais nas 4 semanas ou 5 vezes a meia-vida dos fármacos (o que for maior) antes da primeira dose do IP, exceto para os seguintes itens:

1) Ter utilizado nitrosoureia ou Mitomicina C nas 6 semanas anteriores à primeira dose do IP.

2) Ter utilizado fluorouracilo oral e fármacos-alvo de pequena molécula nas 2 semanas ou 5 vezes a meia-vida dos fármacos antes da primeira dose do IP (o que for maior).

3) Ter utilizado terapias à base de plantas com indicações antitumorais nas 2 semanas anteriores à primeira dose do IP.

4. Ter recebido outros fármacos ou tratamentos de estudo clínico nas 4 semanas anteriores à primeira dose do IP, ou ainda estar dentro do período de seguimento seguro de outros fármacos ou tratamentos de estudo clínico.

5. Ter recebido glucocorticoides sistémicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do IP, com as seguintes exceções:

1. Esteroides de reposição adrenal (dose ≤ 10 mg diários de prednisona ou equivalente).
2. Corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalatórios com absorção sistémica mínima.
3. Curso curto (≤ 7 dias) de corticosteroides prescritos profilaticamente (por exemplo, para alergia a contraste) ou para o tratamento de uma condição não autoimune (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo tardio causada por um alergénio de contacto).

6. Utilização de indutores ou inibidores fortes de CYP3A4 ou CYP2C8 nos 14 dias ou 5 vezes a meia-vida dos fármacos (o que for maior) antes da primeira dose do IP (ver Apêndice 3 para detalhes).

7. Utilização de inibidores fortes de P-gp, ou substratos de P-gp nos 14 dias ou 5 vezes a meia-vida dos fármacos (o que for maior) antes da primeira dose do IP (ver Apêndice 3 para detalhes).

8. Utilização de agentes redutores de ácido (ARAs) (por exemplo, antagonistas dos recetores H2 da histamina (bloqueadores H2), e inibidores da bomba de protões (IBPs)) nos 14 dias ou 5 vezes a meia-vida dos fármacos (o que for maior) antes da primeira dose do IP.

9. Cirurgia de órgão principal (excluindo biópsia) ou trauma significativo ou procedimentos dentários invasivos (como extração dentária, implantes dentários) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do IP, ou a necessidade de cirurgia eletiva durante o período do estudo.

10. Ter feridas graves não cicatrizáveis, úlceras ou fraturas ósseas nas 4 semanas anteriores à primeira dose do IP.

11. Eventos hemorrágicos de grau 3 ou superior nos 6 meses anteriores à primeira dose do IP, ou atualmente ≥ grau 2 de hemorragia ou fatores julgados pelo investigador como tendo um alto risco de hemorragia (como úlcera péptica ativa ou varizes esofágicas) no momento.

12. As reações adversas de terapias antitumorais anteriores ainda não recuperaram para ≤ grau 1 do CTCAE v5.0 (exceto toxicidades julgadas pelo investigador como não apresentando risco de segurança, como queda de cabelo, neurotoxicidade periférica de grau 2, etc.).

13. Ter recebido imunoterapia e experienciado eventos adversos relacionados com a imunidade (irAEs) de ≥ grau 3, ou miocardite relacionada com a imunidade de ≥ grau 2.

14. Metastização do sistema nervoso central ou metastização meníngea com sintomas clínicos, ou outra evidência de que tais metastizações não foram controladas, e o investigador julga que é inadequado para inclusão; 15. Perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, ou abcesso intra-abdominal ocorrido nos 6 meses anteriores à primeira dose do IP, ou o investigador determinou que existem fatores de alto risco para a formação de perfuração/fístula de órgão cavitário (como infiltração tumoral na camada externa da parede da cavidade); doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite.

16. Incapacidade de administração oral, ou existem condições julgadas pelo investigador como afetando seriamente a absorção gastrointestinal, como disfagia, náuseas e vómitos incontroláveis, obstrução intestinal, gastrite crónica, síndrome de gastroparesia, ou obstrução da saída gástrica.

17. Ter condições autoimunes ativas, ou ter um histórico de doenças autoimunes que possam recidivar (excluindo diabetes mellitus tipo 1 bem controlada; hipotiroidismo tratável apenas com terapia de reposição hormonal, ou doenças de pele que não requerem tratamento sistémico, como vitiligo ou psoríase).

18. Ter infeção ativa que requeira tratamento anti-infecioso sistémico. 19. Infeção por VIH, infeção ativa por VHB (com DNA do VHB excedendo o LSN), ou infeção ativa por VHC (com RNA do VHC excedendo o LSN).

20. Ter um histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo mas não limitado a:

1. Anormalidades graves do ritmo ou condução cardíaca, como arritmia ventricular que requeira intervenção clínica, ou bloqueio atrioventricular grau II-III.
2. Eventos tromboembólicos que requeiram anticoagulação terapêutica, ou indivíduos com filtros venosos.
3. Indivíduos com insuficiência cardíaca grau III ~ IV de acordo com os padrões da New York Heart Association (NYHA).
4. Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção da aorta, acidente vascular cerebral, ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorridos nos 6 meses anteriores à primeira dose do IP.
5. Hipertensão clinicamente incontrolável (onde a pressão arterial não possa ser controlada com pressão arterial sistólica < 140 mmHg e pressão arterial diastólica < 90 mmHg após tratamento anti-hipertensivo padrão).
6. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congénito, ou a utilização de quaisquer fármacos concomitantes conhecidos ou suspeitos de prolongar o intervalo QT.

21. Presença de efusão de terceiro espaço clinicamente incontrolável, conforme julgado pelo investigador.

22. Histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) ou evidência de histórico de pneumonite na tomografia computadorizada do tórax nos 6 meses anteriores à primeira dose do IP. Ou doença pulmonar intersticial que ainda requeira tratamento com glucocorticoides no momento (doentes com fibrose pulmonar induzida por radiação que não requeiram terapia hormonal podem ser incluídos).

23. Ter um histórico de outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à primeira dose do IP. No entanto, doentes com carcinoma basocelular da pele controlado, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, ou carcinoma de células escamosas da pele podem ser incluídos.

24. Histórico conhecido de abuso de substâncias. 25. Presença de distúrbios mentais ou má adesão. 26. Mulheres grávidas ou a amamentar. 27. Incapacidade de tolerar colheita de sangue venoso. Histórico de outras doenças sistémicas graves, ou outras razões julgadas pelo investigador que tornem o indivíduo inadequado para participar no estudo.