Un estudio de Fase I, primera vez en humanos, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral preliminar de las tabletas SWA1211 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que estén plenamente informados del propósito, naturaleza, método y posibles reacciones adversas del estudio, y estén dispuestos a participar en el estudio y firmar el documento de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento del estudio.
2. Sujetos con edades comprendidas entre 18 y 75 años, hombres o mujeres al firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

3. Población del estudio:

   Fase Ia (Estudio de escalada de dosis): Sujetos con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, que hayan fracasado en tratamientos estándar, no tengan tratamiento estándar disponible o no sean aptos para tratamiento estándar en la actualidad.

   Fase Ib (Estudio de expansión de dosis): Sujetos con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, que hayan fracasado en tratamientos estándar, no tengan tratamiento estándar disponible o no sean aptos para tratamiento estándar en la actualidad. Los tipos específicos de tumor se ajustarán en función de los resultados de la Fase Ia (estudio de escalada de dosis).

4. Se recogerán muestras de tejido tumoral (preferible pero no obligatorio; frescas o archivadas) de los pacientes durante el período de cribado para analizar la expresión de HPK1. Sin embargo, la inclusión de pacientes no se basa en los niveles de expresión de HPK1.
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
6. Expectativa de vida de al menos 3 meses.

7. La función de la reserva de médula ósea y los órganos debe cumplir los siguientes requisitos (sin tratamiento de soporte continuo en curso):

   Reserva de médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L y hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión de sangre ni terapia con factor estimulante de la hematopoyesis dentro de los 14 días).

   Función de coagulación: Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) prolongado ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) e índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5.

   Función hepática: Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (si hay metástasis hepática, ALT o AST ≤ 5 × LSN).

   Función renal: Tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 1 para detalles); proteína en orina cualitativa ≤ 1+, o proteína en orina cualitativa ≥ 2+, pero proteína en orina de 24 horas < 1 g.

   Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; intervalo QT corregido (QTcF) ≤ 470 ms independientemente del sexo.

8. Los sujetos deben tener al menos 1 lesión evaluable (solo para la Fase Ia) o al menos 1 lesión medible (solo para la Fase Ib) según la definición de RECIST v1.1.
9. Los sujetos elegibles con fertilidad (hombres y mujeres) deben acordar usar métodos anticonceptivos fiables (hormonales o de barrera o abstinencia, etc., ver Apéndice 2 para detalles) con sus parejas durante el período de estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco en investigación (IP). Para las mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo dentro de los 3 días antes de la primera dosis del IP debe ser negativa.

Sujetos que puedan comunicarse bien con los investigadores, comprender y adherirse a los requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Alergia conocida a las tabletas SWA1211 o a cualquiera de sus excipientes (copolímero injertado de policaprolactama-poliacetato de vinilo-poli(óxido de etileno); succinato de polietilenglicol de vitamina E, VE-TPGS 1000; hipromelosa; galato de propilo; metanol; diclorometano; lauril sulfato de sodio; celulosa microcristalina; manitol; crospovidona; dióxido de silicio; fumarato de estearilo de sodio; premix de recubrimiento de película (tipo disolución gástrica)).
2. Tratamiento previo con inhibidores de la quinasa 1 de células progenitoras hematopoyéticas (HPK1).
3. Recepción de quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario u otras terapias antitumorales dentro de las 4 semanas o 5 veces la vida media de los fármacos (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del IP, excepto los siguientes elementos:

1) Haber usado nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas antes de la primera dosis del IP.

2) Haber usado fluorouracilo oral y fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o 5 veces la vida media de los fármacos antes de la primera dosis del IP (lo que sea más largo).

3) Haber usado terapias herbales con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del IP.

4. Haber recibido otros fármacos o tratamientos de estudio clínico dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del IP, o aún estar dentro del período de seguimiento seguro de otros fármacos o tratamientos de estudio clínico.

5. Haber recibido glucocorticoides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días antes de la primera dosis del IP, con las siguientes excepciones:

1. Esteroides de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente).
2. Corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima.
3. Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos profilácticamente (p. ej., para alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

6. Uso de inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 14 días o 5 veces la vida media de los fármacos (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del IP (ver Apéndice 3 para detalles).

7. Uso de inhibidores fuertes de P-gp, o sustratos de P-gp dentro de los 14 días o 5 veces la vida media de los fármacos (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del IP (ver Apéndice 3 para detalles).

8. Uso de agentes reductores de ácido (ARA) (p. ej., antagonistas del receptor H2 de histamina (bloqueadores H2) e inhibidores de la bomba de protones (IBP)) dentro de los 14 días o 5 veces la vida media de los fármacos (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del IP.

9. Cirugía mayor de órganos (excluyendo biopsia) o traumatismo significativo o procedimientos dentales invasivos (como extracción dental, implantes dentales) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del IP, o la necesidad de cirugía electiva durante el período de estudio.

10. Tener heridas, úlceras o fracturas óseas graves no cicatrizables dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del IP.

11. Eventos de sangrado de grado 3 o superior dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del IP, o actualmente ≥ grado 2 de sangrado o factores juzgados por el investigador que presenten un alto riesgo de sangrado (como úlcera péptica activa o várices esofágicas) en la actualidad.

12. Las reacciones adversas de terapias antitumorales previas aún no se han recuperado a ≤ grado 1 de CTCAE v5.0 (excepto toxicidades juzgadas por el investigador que no presenten riesgo de seguridad, como caída del cabello, neurotoxicidad periférica de grado 2, etc.).

13. Haber recibido inmunoterapia y experimentado ≥ grado 3 de eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE), o ≥ grado 2 de miocarditis relacionada con la inmunidad.

14. Metástasis del sistema nervioso central o metástasis meníngea con síntomas clínicos, u otra evidencia de que tales metástasis no han sido controladas, y el investigador juzga que no es adecuado para inclusión; 15. Perforación gastrointestinal, fístula abdominal o absceso intraabdominal ocurrido dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del IP, o el investigador ha determinado que existen factores de alto riesgo para la formación de perforación/fístula de órgano cavitario (como infiltración tumoral en la capa externa de la pared cavitaria); enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis.

16. Incapacidad para ser dosificado por vía oral, o existen condiciones juzgadas por el investigador que afectan gravemente la absorción gastrointestinal, como disfagia, náuseas y vómitos incontrolables, obstrucción intestinal, gastritis crónica, síndrome de gastroparesia u obstrucción de la salida gástrica.

17. Tener condiciones autoinmunes activas, o tener historial de enfermedades autoinmunes que puedan recaer (excluyendo diabetes mellitus tipo 1 bien controlada; hipotiroidismo manejable solo con terapia de reemplazo hormonal, o enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico, como vitíligo o psoriasis).

18. Tener infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico.

19. Infección por VIH, infección activa por VHB (con ADN del VHB excediendo el LSN) o infección activa por VHC (con ARN del VHC excediendo el LSN).

20. Tener historial de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo pero no limitado a:

1. Anomalías graves del ritmo o conducción cardíaca, como arritmia ventricular que requiera intervención clínica, o bloqueo auriculoventricular grado II-III.
2. Eventos tromboembólicos que requieran anticoagulación terapéutica, o sujetos con filtros venosos.
3. Sujetos con insuficiencia cardíaca grado III ~ IV según los estándares de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).
4. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del IP.
5. Hipertensión clínicamente incontrolable (donde la presión arterial no pueda controlarse en presión arterial sistólica < 140 mmHg y presión arterial diastólica < 90 mmHg después de tratamiento antihipertensivo estándar).
6. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, o el uso de cualquier fármaco concomitante conocido o sospechoso de prolongar el intervalo QT.

21. Presencia de derrame de tercer espacio clínicamente incontrolable, juzgado por el investigador.

22. Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o evidencia de historial de neumonitis en la tomografía computarizada de tórax dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del IP. O enfermedad pulmonar intersticial que aún requiera tratamiento con glucocorticoides en la actualidad (se permite la inscripción de pacientes con fibrosis pulmonar inducida por radiación que no requieran terapia hormonal).

23. Tener historial de otros tumores malignos dentro de los 5 años antes de la primera dosis del IP. Sin embargo, pueden inscribirse pacientes con carcinoma basocelular de piel controlado, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de mama o carcinoma de células escamosas de piel.

24. Historial conocido de abuso de drogas.

25. Presencia de trastornos mentales o mala adherencia.

26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

27. Incapacidad para tolerar la extracción de sangre venosa. Historial de otras enfermedades sistémicas graves, u otras razones juzgadas por el investigador que hagan al sujeto no apto para participar en el estudio.