Фаза I, первое исследование на людях с открытой маркировкой, для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной противоопухолевой активности таблеток SWA1211 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты, которые полностью информированы о цели, характере, методе и возможных неблагоприятных реакциях исследования и готовы участвовать в исследовании и подписать форму информированного согласия до любой процедуры исследования.
2. Субъекты в возрасте от 18 до 75 лет, мужчины или женщины при подписании формы информированного согласия (ИС).

3. Исследуемая популяция:

   Фаза Ia (Исследование по эскалации дозы): Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными солидными опухолями, у которых стандартные методы лечения не дали эффекта, нет доступного стандартного лечения или которые в настоящее время не подходят для стандартного лечения.

   Фаза Ib (Исследование по расширению дозы): Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными солидными опухолями, у которых стандартные методы лечения не дали эффекта, нет доступного стандартного лечения или которые в настоящее время не подходят для стандартного лечения. Конкретные типы опухолей будут скорректированы на основе результатов фазы Ⅰa (исследования по эскалации дозы).

4. Образцы опухолевой ткани (предпочтительно, но не обязательно; свежие или архивные) от пациентов будут собраны в период скрининга для анализа экспрессии HPK1. Однако включение пациентов не основывается на уровнях экспрессии HPK1.
5. Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

7. Функция костного мозга и органов должна соответствовать следующим требованиям (без текущего постоянного поддерживающего лечения):

   Резерв костного мозга: Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов (ТР) ≥ 90 × 10⁹/л и гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл (без переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней).

   Функция свертывания: Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) ≤ 1,5 × верхнего предела нормы (ВПН) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5.

   Функция печени: Общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × ВПН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВПН (при наличии метастазов в печени АЛТ или АСТ ≤ 5 × ВПН).

   Функция почек: Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта, подробности см. в Приложении 1); качественный белок мочи ≤ 1+, или качественный белок мочи ≥ 2+, но суточный белок мочи < 1 г.

   Функция сердца: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; скорректированный интервал QT (QTcF) ≤ 470 мс независимо от пола.

8. У субъектов должен быть по крайней мере 1 оцениваемый очаг (только для фазы Ⅰa) или по крайней мере 1 измеримый очаг (только для фазы Ⅰb), определенный по критериям RECIST v1.1.
9. Подходящие субъекты с фертильностью (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы или воздержание и т.д., подробности см. в Приложении 2) со своими партнерами в течение периода исследования и по крайней мере в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (ИП). Для женщин детородного возраста тест на беременность в течение 3 дней перед первой дозой ИП должен быть отрицательным.

Субъекты, которые могут хорошо общаться с исследователями, понимать и соблюдать требования исследования.

Критерии исключения:

1. Известная аллергия на таблетки SWA1211 или любой из их вспомогательных веществ (сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля; сукцинат витамина Е полиэтиленгликоля, VE-TPGS 1000; гипромеллоза; пропилгаллат; метанол; дихлорметан; лаурилсульфат натрия; микрокристаллическая целлюлоза; маннитол; кросповидон; диоксид кремния; стеарилфумарат натрия; премикс для пленочного покрытия (желудочнорастворимый тип)).
2. Предыдущее лечение ингибиторами киназы гемопоэтических клеток-предшественников 1 (HPK1).
3. Получение химиотерапии, лучевой терапии, биологической терапии, эндокринной терапии, терапии ингибиторами иммунных контрольных точек или других противоопухолевых терапий в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препаратов (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы ИП, за исключением следующих пунктов:

1) Использование нитрозомочевины или митомицина C в течение 6 недель до первой дозы ИП.

2) Использование перорального фторурацила и малых молекул таргетных препаратов в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препаратов до первой дозы ИП (в зависимости от того, что дольше).

3) Использование фитотерапии с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы ИП.

4. Получение других исследуемых препаратов или методов лечения в течение 4 недель до первой дозы ИП, или все еще находящихся в периоде безопасного наблюдения других исследуемых препаратов или методов лечения.

5. Получение системных глюкокортикоидов (> 10 мг/день преднизона или эквивалента) или других иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы ИП, за исключением следующих случаев:

1. Заместительная стероидная терапия надпочечников (доза ≤ 10 мг в день преднизона или эквивалента).
2. Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с минимальным системным всасыванием.
3. Короткий курс (≤ 7 дней) кортикостероидов, назначенных профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

6. Использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 или CYP2C8 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препаратов (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы ИП (подробности см. в Приложении 3).

7. Использование сильных ингибиторов P-gp или субстратов P-gp в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препаратов (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы ИП (подробности см. в Приложении 3).

8. Использование средств, снижающих кислотность (ARA) (например, антагонистов гистаминовых H2-рецепторов (H2-блокаторы) и ингибиторов протонной помпы (ИПП)) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препаратов (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы ИП.

9. Хирургическое вмешательство на основных органах (за исключением биопсии) или значительная травма или инвазивные стоматологические процедуры (такие как удаление зуба, имплантация зубов) в течение 4 недель до первой дозы ИП, или необходимость плановой операции в течение периода исследования.

10. Наличие серьезных незаживающих ран, язв или переломов в течение 4 недель до первой дозы ИП.

11. Кровотечения 3 степени или выше в течение 6 месяцев до первой дозы ИП, или в настоящее время кровотечения ≥ 2 степени или факторы, которые, по мнению исследователя, представляют высокий риск кровотечения (например, активная пептическая язва или варикозное расширение вен пищевода).

12. Неблагоприятные реакции от предыдущих противоопухолевых терапий еще не восстановились до ≤ 1 степени по CTCAE v5.0 (за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности, таких как выпадение волос, периферическая нейротоксичность 2 степени и т.д.).

13. Получение иммунотерапии и возникновение неблагоприятных иммуноопосредованных событий (irAE) ≥ 3 степени или иммуноопосредованного миокардита ≥ 2 степени.

14. Метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы с клиническими симптомами, или другие доказательства того, что такие метастазы не контролируются, и исследователь считает, что это не подходит для включения; 15. Перфорация желудочно-кишечного тракта, абдоминальный свищ или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы ИП, или исследователь определил наличие факторов высокого риска образования перфорации/свища полого органа (например, инфильтрация опухоли во внешний слой стенки полого органа); воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит.

16. Невозможность приема препарата перорально или наличие состояний, которые, по мнению исследователя, серьезно влияют на желудочно-кишечное всасывание, таких как дисфагия, неконтролируемая тошнота и рвота, кишечная непроходимость, хронический гастрит, синдром гастропареза или обструкция выходного отдела желудка.

17. Наличие активных аутоиммунных состояний или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать (за исключением хорошо контролируемого сахарного диабета 1 типа; управляемого гипотиреоза только с заместительной гормональной терапией, или кожных заболеваний, не требующих системного лечения, таких как витилиго или псориаз).

18. Наличие активной инфекции, требующей системного противомикробного лечения. 19. ВИЧ-инфекция, активная HBV-инфекция (с ДНК HBV, превышающей ВПН) или активная HCV-инфекция (с РНК HCV, превышающей ВПН).

20. Наличие серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, включая, но не ограничиваясь:

1. Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, или атриовентрикулярная блокада II–III степени.
2. Тромбоэмболические события, требующие терапевтической антикоагуляции, или субъекты с венозными фильтрами.
3. Субъекты с сердечной недостаточностью III–IV степени по стандартам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
4. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3 степени или выше, произошедшие в течение 6 месяцев до первой дозы ИП.
5. Клинически неконтролируемая гипертензия (когда артериальное давление не может быть контролируемо при систолическом артериальном давлении < 140 мм рт.ст. и диастолическом артериальном давлении < 90 мм рт.ст. после стандартной антигипертензивной терапии).
6. Любые факторы, увеличивающие риск удлинения QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром длинного QT, или использование любых сопутствующих препаратов, известных или подозреваемых в удлинении интервала QT.

21. Наличие клинически неконтролируемого выпота в третьем пространстве, по мнению исследователя.

22. История интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или признаки пневмонии в анамнезе на компьютерной томографии грудной клетки в течение 6 месяцев до первой дозы ИП. Или интерстициальное заболевание легких, которое все еще требует лечения глюкокортикоидами в настоящее время (пациенты с радиационно-индуцированным фиброзом легких, не требующим гормональной терапии, могут быть включены).

23. Наличие других злокачественных опухолей в анамнезе в течение 5 лет до первой дозы ИП. Однако пациенты с контролируемой базальноклеточной карциномой кожи, карциномой in situ шейки матки, карциномой in situ молочной железы или плоскоклеточной карциномой кожи могут быть включены.

24. Известная история злоупотребления наркотиками. 25. Наличие психических расстройств или плохая комплаентность. 26. Женщины, которые беременны или кормят грудью. 27. Невозможность переносить забор венозной крови. История других серьезных системных заболеваний или другие причины, которые, по мнению исследователя, делают субъекта неподходящим для участия в исследовании.