IZA-A試験：NSCLCにおけるイザロンタマブ・ブレンギテカン＋アダグラシブの第1相臨床試験

選択基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認されたNSCLCまたはNSCLC優性組織型の診断を受けていること。
• 患者は、治癒的治療が適応とならない転移性または局所進行性NSCLCの診断を受けていること。
• 腫瘍はKRAS G12C変異を有していること。 UT MDアンダーソンがんセンター分子診断研究所で実施される多遺伝子NGSパネルによる検査が利用可能であり、組織または血液検査のいずれかを用いて実施できる。 この要件を満たすためには、標準治療（SOC）の結果の使用が認められる。
• 患者は、単剤療法または併用療法としてのKRAS G12C阻害剤による前治療後に疾患進行を認めていること。
• 患者は、少なくとも1回の前治療を受けており、最大3回までの前治療を受けていること。
• 患者は、RECIST v1.1に基づく測定可能な疾患を有していること。
• 年齢 ≥18歳 – 18歳未満の患者におけるイザブレンおよびアダグラシブの使用に関する投与量または有害事象データは現在入手できないため、小児は本研究から除外される。
• ECOG performance status 0-1。
• 直近の全身療法（例：化学療法、免疫療法、または試験薬）は、初回投与日の少なくとも2週間前に中止されていること。
• 直近の放射線治療は、初回投与日の少なくとも1週間前に中止されていること（脳放射線を含む）。
• 患者は、以下に定義する適切な臓器および骨髄機能を有していること：

ヘモグロビン ≥9.0g/dL 好中球絶対数 ≥1,500/mcL 血小板 ≥100,000/mcL 総ビリルビン ≤ 施設上限基準値（ULN）（肝転移またはギルバート症候群を伴う場合、≤ 3 × ULN） AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 施設ULN（肝転移を伴う場合、≤ 5 × ULN） クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL または CrCl ≥ 45 mL/分（検証済み予測式 – 例：Cockcroft-Gault、MDRD、または24時間尿中CrClを使用して計算）

• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある患者では、HBVウイルス量が検出限界未満であること。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者では、検出限界未満のHCVウイルス量の記録があること。
• 治療済み脳転移のある患者は、研究治療初回投与の少なくとも1週間前から神経学的に安定しており、コルチコステロイドを使用していないか、またはプレドニゾン（または同等品）の安定または漸減投与量（≤ 10 mg/日）を受けている場合に適格となる。
• 自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない、既往または併存悪性腫瘍のある患者は、この試験に適格である。
• 心疾患の既知の既往または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床的リスク評価を受けるべきである。 この試験に適格となるためには、患者はクラス2B以上であるべきである。

• アダグラシブおよびイザブレンは催奇形性が知られているため、妊娠可能な女性（WCBP）および男性は、研究開始前、研究参加期間中、および研究治療投与完了後4か月間（男性）および7か月間（WCBP）、適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。 （妊娠評価方針 MDアンダーソン施設方針 # CLN1114を参照）。 これには、以下の除外要因のいずれかを有する場合を除き、55歳未満のすべての女性患者が含まれる：

  • 閉経後（連続12か月以上月経なし）。
  • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
  • 卵巣機能不全（閉経期範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、骨盤全体放射線療法を受けた患者）。
  • 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往。
• 承認された避妊法は以下のとおり：ホルモン避妊法（例：経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラント可能または注射可能な避妊薬、およびコンドーム＋殺精子剤。 試験全体および薬剤洗い出し期間中に性行為を行わないことは許容される慣行である。ただし、周期的禁欲、リズム法、および体外射精法は許容される避妊法ではない。 女性が妊娠した場合、またはパートナーが本研究に参加中に妊娠した疑いがある場合は、直ちに主治医に通知しなければならない。
• このプロトコルで治療または登録される男性もまた、研究前、研究参加期間中、および研究治療投与完了後4か月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する意思を有すること。

除外基準:

• 脱毛および他の適格基準によって上書きされるパラメータ（例：検査値）を除き、前抗癌療法による有害事象から回復していない患者（すなわち、残留毒性 > グレード1）。
• 他の試験薬を投与されている患者。
• 活動性未治療脳転移または癌性髄膜炎のある患者。
• アダグラシブおよびイザブレンと類似の化学的または生物学的組成の化合物に対するアレルギー反応の既往。
• 肺炎または間質性肺疾患の既往歴のある患者。 無症候性またはステロイド治療で改善した放射線性肺炎の既往歴があり、臨床的に活動性の放射線性肺炎の証拠がない患者は適格である。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者。 6か月以内に検出限界未満のウイルス量を有する効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、この試験に適格である。
• 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況にある患者。
• 催奇形性および乳児毒性の懸念から、妊娠中および授乳中の女性。
• 研究治療初回投与の4週間以内の大手術。
• 研究治療の吸収を変化させる可能性のある腸疾患または胃大手術の既往、または経口薬剤の嚥下不能。
• QTc間隔延長（女性 >470ミリ秒、男性 >450ミリ秒）、または先天性QT延長症候群の近親者または既往。
• 研究治療初回投与の6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の既往。
• 研究治療初回投与の6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、および症候性心房細動の既往。
• 担当医の意見において、患者の研究参加または結果の解釈に干渉する可能性のある、重篤な疾患、管理不良の併存疾患、精神疾患、活動性または管理不良の感染症、またはその他の病歴（検査結果を含む）。