Estudo de Fase 1 de Izalontamab Brengitecan + Adagrasib em NSCLC - O Ensaio IZA-A

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter um diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC ou histologia predominantemente NSCLC.
• Os doentes devem ter um diagnóstico de NSCLC metastático ou localmente avançado não passível de terapia curativa.
• O tumor deve apresentar uma mutação KRAS G12C. Testes disponíveis através de painéis NGS multigénicos realizados no Laboratório de Diagnóstico Molecular do UT MD Anderson Cancer Center e podem ser realizados utilizando ensaios de tecido ou sangue. É permitido o uso de resultados de prática clínica padrão (SOC) para cumprir este requisito.
• Os doentes devem ter progredido num inibidor prévio de KRAS G12C como monoterapia ou como terapia combinada.
• Os doentes devem ter recebido pelo menos uma linha prévia de terapia e até 3 linhas prévias de terapia.
• Os doentes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Idade ≥18 anos - não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de izabren e adagrasib em doentes <18 anos de idade; crianças estão excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho ECOG 0 - 1.
• A terapia sistémica prévia mais recente (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou agente experimental) descontinuada pelo menos 2 semanas antes da data da primeira dose.
• O tratamento de radiação mais recente descontinuado pelo menos 1 semana antes da data da primeira dose (inclui radiação cerebral).
• Os doentes devem ter função orgânica e medular adequada conforme definido abaixo:

Hemoglobina ≥9.0g/dL Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL Plaquetas ≥100.000/mcL Bilirrubina total ≤ limite superior normal (LSN) institucional (se associada a metástases hepáticas ou doença de Gilbert, ≤ 3 x LSN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional (se associada a metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN) Creatinina ≤ 1.5 mg/dL ou CrCl ≥ 45 mL/min (calculado usando uma equação de predição validada - por exemplo, Cockcroft-Gault, MDRD, ou CrCl urinário de 24 horas)

• Para doentes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável.
• Doentes com historial de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter documentação de carga viral do VHC indetetável.
• Doentes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem neurologicamente estáveis durante pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem o uso de corticosteroides ou estiverem numa dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente).
• Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial para interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.
• Doentes com historial conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou historial de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação de Nova Iorque do Coração. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe 2B ou melhor.

• Como o adagrasib e o iza-bren são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil (MIF) e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e durante 4 (homens) e 7 (MIF) meses após a conclusão da administração do tratamento do estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino com menos de 55 anos de idade, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

  • Pós-menopausa (sem menstruação em ≥ 12 meses consecutivos).
  • Historial de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Insuficiência ovárica (Hormona Estimulante do Folículo e Estradiol na faixa menopáusica, que receberam Terapia de Radiação Pélvica Total).
  • Historial de ligadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
• Métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (isto é, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Ligadura tubária ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não envolver-se em atividade sexual durante a total duração do ensaio e do período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, abstinência periódica, método do ritmo e método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.
• Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo, e durante 4 meses após a conclusão da administração do tratamento do estudo.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Doentes que não recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticancro prévia (isto é, têm toxicidades residuais > Grau 1) exceto para alopecia e parâmetros substituídos por outros critérios de elegibilidade [por exemplo, parâmetros laboratoriais]).
• Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes experimentais.
• Doentes com metástases cerebrais ativas não tratadas ou meningite carcinomatosa.
• Historial de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao adagrasib e iza-bren.
• Doentes com historial prévio de pneumonite ou doença pulmonar intersticial. Doentes com historial prévio de pneumonite por radiação que foi assintomática ou resolvida com tratamento com esteroides, e sem evidência de pneumonite por radiação clinicamente ativa são elegíveis.
• Doentes infetados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Aqueles em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio.
• Doentes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e a amamentar ativamente devido a preocupações com teratogenicidade e toxicidade infantil.
• Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Historial de doença intestinal ou cirurgia gástrica maior que provavelmente alteraria a absorção do tratamento do estudo ou incapacidade de engolir medicação oral.
• Intervalo QTc prolongado (>470 milissegundos para mulheres e >450 milissegundos para homens), ou historial familiar imediato ou médico de Síndrome do QT Longo congénito.
• Historial de acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Historial de angina instável, enfarte do miocárdio e fibrilhação auricular sintomática dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infeção ativa ou não controlada, ou outro historial médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do Investigador, provavelmente interfeririam com a participação do doente no estudo, ou com a interpretação dos resultados.