Phase-1-Studie zu Izalontamab Brengitecan + Adagrasib bei NSCLC – Die IZA-A-Studie

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC oder vorherrschender NSCLC-Histologie haben.
• Patienten müssen eine Diagnose von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC haben, das nicht für eine kurative Therapie geeignet ist.
• Der Tumor muss eine KRAS G12C-Mutation aufweisen. Die Testung ist über Multigen-NGS-Panels verfügbar, die im Molecular Diagnostics Laboratory im UT MD Anderson Cancer Center durchgeführt werden können, und kann entweder mit Gewebe- oder Bluttests erfolgen. Die Verwendung von Standard-of-Care (SOC)-Ergebnissen ist erlaubt, um diese Anforderung zu erfüllen.
• Patienten müssen unter einer vorherigen KRAS G12C-Inhibitor-Therapie als Monotherapie oder als Kombinationstherapie progrediert sein.
• Patienten müssen mindestens eine und bis zu drei vorherige Therapielinien erhalten haben.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben.
• Alter ≥18 Jahre – es liegen derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Izabren und Adagrasib bei Patienten <18 Jahren vor; Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Die letzte systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder experimentelles Mittel) muss mindestens 2 Wochen vor dem ersten Dosierungstermin abgesetzt worden sein.
• Die letzte Strahlentherapie muss mindestens 1 Woche vor dem ersten Dosierungstermin abgeschlossen sein (einschließlich Hirnbestrahlung).
• Patienten müssen eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie nachstehend definiert:

Hämoglobin ≥9,0 g/dL, absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/µL, Thrombozyten ≥100.000/µL, Gesamtbilirubin ≤ institutionelle obere Normgrenze (ULN) (bei Lebermetastasen oder Morbus Gilbert ≤ 3 x ULN), AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x institutionelle ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 x ULN), Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL oder CrCl ≥ 45 mL/min (berechnet mit einer validierten Vorhersagegleichung – z. B. Cockcroft-Gault, MDRD oder 24-Stunden-Urin-CrCl)

• Für Patienten mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen eine dokumentierte nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch stabil sind, ohne Kortikosteroide zu verwenden, oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des experimentellen Regimes nicht zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten der Klasse 2B oder besser sein.

• Da Adagrasib und Iza-bren als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) und Männer der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 (Männer) und 7 (WCBP) Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten unter 55 Jahren, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (Follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
  • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
• Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z. B. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Knaus-Ogino-Methode und der Coitus interruptus keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
• Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Kontrazeption vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zustimmen.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Antikrebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1), außer bei Alopezie und Parametern, die durch andere Eignungskriterien ersetzt werden [z. B. Laborparameter]).
• Patienten, die andere experimentelle Substanzen erhalten.
• Patienten mit aktiven unbehandelten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Adagrasib und Iza-bren zugeschrieben werden.
• Patienten mit Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung. Patienten mit Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis, die asymptomatisch war oder mit Steroidbehandlung abgeklungen ist, und ohne Hinweis auf klinisch aktive Strahlenpneumonitis sind geeignet.
• Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten. Diejenigen mit wirksamer antiretroviraler Therapie und nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.
• Patienten mit psychischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und aktiv stillende Frauen aufgrund von Bedenken hinsichtlich Teratogenität und Kindstoxizität.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von Darmerkrankungen oder größerer Magenchirurgie, die wahrscheinlich die Absorption der Studienbehandlung verändern oder die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Verlängertes QTc-Intervall (>470 Millisekunden für Frauen und >450 Millisekunden für Männer) oder unmittelbare familiäre oder medizinische Vorgeschichte von angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt und symptomatischem Vorhofflimmern innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Jede ernsthafte Erkrankung, unkontrollierte Begleiterkrankung, psychische Erkrankung, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Meinung des Prüfers wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würden.