新たに診断された高悪性度神経膠腫（HGG）の治療におけるADI-PEG 20、TMZ、および放射線治療の併用
新規診断高悪性度グリオーマ（HGG）の小児、思春期、若年成人を対象としたポリエチレングリコール化アルギニンデイミナーゼ（ADI-PEG 20）プラス放射線療法（RT）およびテモゾロミド（TMZ）の第1/2相試験
調査の概要
状態
詳細な説明
主要目的：
I. 新たに診断された高悪性度神経膠腫の小児、思春期および若年成人患者において、ADI-PEG 20と放射線療法（RT）およびテモゾロミド（TMZ）併用療法の安全性を評価し、推奨第2相用量（RP2D）を推定する。また、TMZを用いた維持療法中のADI-PEG 20のRP2Dを決定する（第1相）
II. 小児、思春期および若年成人参加者において、ヒストン野生型（WT）高悪性度神経膠腫（HGG）参加者では12か月時、H3K27変異型びまん性正中神経膠腫（DMG）では12か月時、H3G34変異型びまん性大脳半球神経膠腫（DHG）では10か月時の無増悪生存期間（PFS）に基づき、ADI-PEG 20とRTおよびTMZ併用療法の抗腫瘍活性を評価する（第2相）
探索的目標：
I. ヒストンWT HGG、ヒストン3リシン27（H3K27）変異型DMG、およびヒストン3 G34変異型（H3G34）DHGにおいて、12か月時の全生存期間に基づき、ADI-PEG 20とRTおよびTMZ併用療法の抗腫瘍活性を評価する。
II. アルギニノコハク酸合成酵素1（ASS1）およびアルギナーゼの腫瘍内発現と、脳脊髄液（CSF）/全身性アルギニンレベルを生存と相関させる。
III. 画像評価基準および臨床転帰との関連で、血中遊離DNAレベルおよびその他の液体バイオマーカーレベルを相関させる。
IV. 画像評価基準および臨床転帰との関連で、マイクロバイオームを評価する。
V. 高悪性度神経膠腫（HGG）の小児、思春期および若年成人患者において、放射線療法およびTMZとの併用時、および維持治療時のADI-PEG 20の薬物動態を記述する。
VI. 高悪性度神経膠腫（HGG）の小児、思春期および若年成人患者において、放射線療法およびTMZとの併用時、および維持治療時のADI-PEG 20の薬力学を記述する。
VII. 高悪性度神経膠腫（HGG）の小児、思春期および若年成人患者において、放射線療法およびTMZとの併用時、および維持治療時のADI-PEG 20の免疫原性を評価する。
VIII. 連続単一体積磁気共鳴（MR）スペクトロスコピーを用いて、ADI-PEG 20使用時の腫瘍代謝変化を評価する方法を探索する。
IX. 新たに診断された高悪性度神経膠腫患者における、ADI-PEG 20治療前後のアルギニン代謝の性差を探索する。
X. 腫瘍辺縁部と腫瘍中心部の免疫微小環境を比較し特徴づける。正常/反応性脳組織を含めることで、腫瘍周囲領域で活性化された免疫経路を含む、基準反応性転写シグネチャーを比較する。
実施計画：参加者は第1相（用量漸増）に登録され、小児におけるADI-PEG 20と放射線療法および毎日のTMZ併用療法（DLT期間1）ならびに維持療法中のADI-PEG 20とTMZ併用療法（DLT期間2）のRP2Dが、rolling-6デザインにより決定され、その後計画された第2相が実施される。第2相の参加者は、以下の確認されたバイオマーカー発現に基づくコホート別にさらに分析される：
コホート1：新たに診断されたヒストン野生型（WT）HGGの参加者（N=25）。
コホート2：新たに診断されたH3K27変異型びまん性正中神経膠腫（DMG）の参加者（N=30）。
コホート3：新たに診断されたH3G34変異型びまん性大脳半球神経膠腫（DHG）の参加者（N=18）。
参加者は最大104週間の治療を受けることができる。30日間の毒性評価期間終了後、参加者は追跡調査に入り、追加の追跡調査データは小児神経腫瘍学コンソーシアム（PNOC）COMPプロトコルの下で文書化される。参加者は、死亡または研究からの離脱まで、PNOC COMPプロトコルの下で追跡される。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：PNOC Operations Office
- 電話番号：415-502-1600
- メール：PNOC034@ucsf.edu
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California, San Francisco
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主任研究者：
- Sabine Mueller, MD, PhD
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コンタクト：
- PNOC Operations Office
- 電話番号：415-502-1600
- メール：PNOC34@ucsf.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
参加基準：
参加者は、組織学的および分子学的に確認された新規診断の世界保健機関（WHO）グレード3または4の神経膠腫を有している必要があります。
- 第1相：あらゆる新規診断のHGG（あらゆる部位のDMGおよび原発性脊髄腫瘍を含む）。
第2相：
- コホート1：新規診断の非橋、非脊髄のHGGヒストン野生型。
- コホート2：新規診断の非橋、非脊髄のH3K27変異びまん性正中神経膠腫（DMG）。
- コホート3：新規診断の非橋、非脊髄のH3G34変異びまん性大脳半球神経膠腫（DHG）。
- 事前手術：可能な限り安全な切除術を受けている必要があります。 橋のDMGの患者については、生検で十分です。
- 事前治療：参加者は、研究登録前に（手術を除く）いかなる事前治療も受けていない必要があります。
- 腫瘍組織要件：参加者は、研究登録に十分な腫瘍組織（5～10枚の未染色ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）スライドまたは腫瘍ブロック）を有している必要があります。
年齢：
第1相：
o 3歳以上18歳未満。
第2相：
- コホート1：3歳以上25歳以下。
- コホート2および3：3歳以上39歳以下。
- パフォーマンススコア：16歳以上の参加者についてはカルノフスキー指数≧50、16歳以下の参加者についてはランスキー指数≧50。 麻痺により歩行できないが車椅子を使用している参加者は、パフォーマンススコア評価の目的で歩行可能とみなされます。
- コルチコステロイド：デキサメタゾンを受給している参加者は、登録の少なくとも1週間前から安定したまたは減少中の投与量である必要があります。
臓器機能要件：
- 末梢絶対好中球数（ANC）≧1000/mm^3。
- 血小板数≧100,000/mm^3（輸血非依存、登録の少なくとも7日前から血小板輸血を受けていないと定義）。
- 年齢≧18歳の参加者の腎機能については、クレアチニンクリアランス（CrCl）または推定糸球体濾過率（eGFR）のカットオフ値≧60 mL/min。 18歳未満の参加者については、シュワルツの式を使用してeGFRを推定。 eGFR（mL/min/1.73 m^2）=（k × 身長（cm））/ 血清クレアチニン（mg/dL）。
- 総ビリルビン≦年齢別正常上限（ULN）の1.5倍；ギルバート症候群の存在下では、総ビリルビン＜ULNの3倍または直接ビリルビン≦ULNの1.5倍。
- アラニントランスアミナーゼ（ALT）≦ULNの3倍。
- アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≦ULNの3倍。
- 発作性疾患のある参加者は、十分にコントロールされていれば登録可能。 非酵素誘導性抗てんかん薬を使用している参加者は、研究薬との相互作用により除外される可能性があります。
- ADI-PEG 20の影響は、げっ歯類において胎仔毒性と関連することが示されています。 この理由および本試験で使用される化学療法が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前、研究参加期間中、治療完了後4か月間、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本試験に参加している場合は、直ちに担当医に通知する必要があります。
- 法的な親/保護者または参加者は、適切に、書面によるインフォームドコンセントおよび同意文書を理解し、署名する意思がある必要があります。
- 参加者は、登録機関でPNOC COMPが登録を受け入れている場合、PNOC COMPに登録する必要があります。
除外基準：
- いかなる全身療法または放射線療法（あらゆる試験薬を含む）を受けた参加者。
- ADI-PEG 20と化学的または生物学的に類似した化合物（ペグ化化合物など）に対するアレルギー反応の既往。
- 第2相コホート：橋または脊髄に中心を持つ腫瘍。
- 転移性または髄膜播種性疾患のある参加者。 多発性疾患については、研究責任者と協議する必要があります。
- 研究に干渉する可能性のある、進行中または活動性の感染症を含むがこれに限定されない、制御されていない併存疾患。
- 妊娠可能な女性は、妊娠中または授乳中であってはなりません。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の参加者は、HIV治療レジメンが少なくとも4週間安定していない場合、または登録後8週間以内にレジメンを変更する予定がある場合、または重度の免疫不全状態にある場合には不適格となります。
- 補正QT間隔（QTc）カットオフ＞480 ms。
重要な注意：上記の適格基準は文字通りに解釈され、免除することはできません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：第1相（開始投与量：ADI-PEG 20 36mg/m^2）
参加者は、同時投与期および維持期に、放射線療法（RT）開始前に、ADI-PEG 20 36 mg/m² を週1回投与されます。
参加者はまた、放射線療法（RT）と同じ日に開始し、年齢および投与期（同時投与期、その後維持期）に基づいて用量を調整した経口（PO）テモゾロミド（TMZ）を毎日投与されます。
RTは、6週間にわたって標準分割（総線量59.4 Gy）で実施されます。
ブースト領域がある場合は、追加で5.4 Gyを照射し、総線量59.4 Gyとします。
RT後、参加者は週1回のADI-PEG 20単剤療法を継続し、その後、用量制限毒性（DLT）または進行性疾患がない場合、RT終了後28日（±7日）に維持療法の第1サイクルに移行します。
維持期は、ADI-PEG 20とTMZの併用化学療法を10サイクル（各28日間）実施します。
参加者は、ADI-PEG 20療法を104週間を超えて受けることはありません。
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経口投与 (PO)
他の名前：
放射線治療を受ける
他の名前：
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実験的：第2相（コホート1） - ヒストン野生型（WT）HGG
WT HGGの参加者は、第1相試験で決定されたADI-PEG 20の推奨第2相用量（RP2D）をTMZと併用して治療されます。
併用治療および維持療法を完了した参加者は、許容できない毒性、疾患の進行、または同意の撤回がない限り、追加で最大10サイクルまで単剤療法としての延長維持療法を継続することができます。
ADI-PEG 20治療は最大104週間継続することができます。
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経口投与 (PO)
他の名前：
放射線治療を受ける
他の名前：
筋肉内投与（IM）
他の名前：
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実験的：第2相（コホート2）- H3K27変異型びまん性正中神経膠腫（DMG）
参加者は、第1相で決定されたADI-PEG 20の推奨第2相用量（RP2D）で治療されます。併用治療および維持療法を完了した参加者は、許容できない毒性、疾患の進行、または同意の撤回がない限り、最大10サイクルの追加期間、単剤療法による延長維持療法を継続することができます。
ADI-PEG 20の治療は、最大104週間継続することができます。
30日間の毒性評価期間を完了した後、参加者は追跡調査に入ります。
追跡調査手順は、プロトコルで定義された追跡調査手順を除き、PNOC COMPプロトコルの下で文書化されます。
参加者は、死亡または研究からの撤退まで、PNOC COMPプロトコルの下で追跡調査されます。
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経口投与 (PO)
他の名前：
放射線治療を受ける
他の名前：
筋肉内投与（IM）
他の名前：
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実験的：Phase 2（コホート3）- H3G34変異拡散性半球性神経膠腫（DHG）
参加者は、第1相試験で決定されたADI-PEG 20の推奨第2相用量（RP2D）で治療されます。併用治療および維持療法を完了した参加者は、許容できない毒性、疾患の進行、または同意の撤回がない限り、最大10サイクルの追加期間にわたる延長維持療法として単剤療法を継続することができます。
ADI-PEG 20の治療は最大104週間継続される場合があります。
30日間の毒性評価期間を完了した後、参加者はフォローアップ期間に入ります。
フォローアップ手順は、プロトコルで定義されたフォローアップ手順を除き、PNOC COMPプロトコルに基づいて文書化されます。
参加者は、死亡または研究からの離脱まで、PNOC COMPプロトコルに基づいてフォローアップされます。
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経口投与 (PO)
他の名前：
放射線治療を受ける
他の名前：
筋肉内投与（IM）
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療関連有害事象（TrAE）を発現した参加者の割合（第1相）
時間枠：最大104週間
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第1相試験参加者における、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（NCI CTCAE バージョン5.0）で評価された治療関連有害事象の割合を報告する。
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最大104週間
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HGG ヒストン-WT の無増悪生存期間（PFS）（第2相試験、コホート1）
時間枠：最長12ヶ月
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第2相試験、コホート1における参加者のPFSは、12か月時点で進行が認められなかった中央日数として定義されます。
腫瘍の進行または死亡が文書化されていない参加者は、最終評価可能な腫瘍評価の日付で打ち切られます。
別の抗腫瘍療法を開始する前に、腫瘍の進行または死亡が文書化されていない参加者は、新しい抗腫瘍療法の日付以前または当日の最終評価可能な腫瘍評価の日付で打ち切られます。
PFSの推定値はカプラン・マイヤー曲線から得られます。
打切りを考慮した適切な分散項（グリーンウッドの公式）を使用して、95％信頼区間が構築されます。
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最長12ヶ月
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H3K27変異型びまん性正中神経膠腫（DMG）における無増悪生存期間（PFS）（第2相試験、コホート2）
時間枠：最大12か月
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第2相、第2コホートの参加者におけるPFSは、参加者が12か月時点で無増悪生存した中央値の日数として定義されます。
文書化された腫瘍進行または死亡が確認されていない参加者は、最終評価可能な腫瘍評価の日付で打ち切られます。
他の抗腫瘍療法開始前に文書化された腫瘍進行または死亡が確認されていない参加者は、新たな抗腫瘍療法の前日または当日の最終評価可能な腫瘍評価の日付で打ち切られます。
PFS推定値は、カプラン・マイヤー曲線から得られます。
打ち切りを考慮した適切な分散項（グリーンウッドの公式）を使用して、95％信頼区間を構築します。
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最大12か月
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H3G34変異拡散性半球膠腫（DHG）の無増悪生存期間（PFS）（第2相試験、コホート3）
時間枠：最大10ヶ月
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第2相コホート3の参加者におけるPFSは、10か月時点での参加者が無増悪であった中央値日数として定義されます。
腫瘍の進行または死亡が文書化されていない参加者は、最後の評価可能な腫瘍評価の日付で打ち切られます。
別の抗腫瘍治療開始前に腫瘍の進行または死亡が文書化されていない参加者は、新しい抗腫瘍治療の日付またはそれ以前の最後の評価可能な腫瘍評価の日付で打ち切られます。
PFS推定値はカプラン・マイヤー曲線から得られます。
打ち切りを考慮した適切な分散項（グリーンウッドの公式）を使用して、95％信頼区間を構築します。
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最大10ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Sabine Mueller, MD, PhD、University of California, San Francisco
- スタディチェア：Tom Davidson, MD、Children's Hospital Los Angeles
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 250814
- NCI-2026-00045 (その他の識別子：NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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