Kombination von ADI-PEG 20, TMZ und RT zur Behandlung von neu diagnostiziertem hochgradigem Gliom (HGG)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen histologisch und molekular bestätigte neu diagnostizierte Gliome der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Grad 3 oder 4 haben.

   1. Phase 1: alle neu diagnostizierten HGG (einschließlich DMG jeder Lokalisation und primäre Rückenmarktumoren).

   2. Phase 2:

      • Kohorte 1: Neu diagnostizierte nicht-pontine, nicht-Rückenmark HGG Histon-Wildtyp.
      • Kohorte 2: Neu diagnostizierte nicht-pontine, nicht-Rückenmark H3K27-alterierte diffuse Mittellinien-Gliome (DMG).
      • Kohorte 3: Neu diagnostizierte nicht-pontine, nicht-Rückenmark H3G34-mutante diffuse Hemisphären-Gliome (DHG).
2. Vorherige Operation: muss eine maximale sichere Resektion durchgeführt haben. Für Patienten mit DMG der Pons ist eine Biopsie ausreichend.
3. Vorherige Therapie: Teilnehmer dürfen KEINE vorherige Therapie (außer Operation) vor Studieneinschluss erhalten haben.
4. Tumorgewebe-Anforderung: Teilnehmer müssen ausreichend Tumorgewebe (5-10 ungefärbte formalinfixierte paraffineingebettete (FFPE) Schnitte oder einen Tumorblock) für die Studienteilnahme haben.

5. Alter:

   Phase 1:

   o 3 bis <18 Jahre alt.

   Phase 2:

   • Kohorte 1: 3 bis 25 Jahre alt.
   • Kohorten 2 & 3: 3 bis 39 Jahre alt.
6. Leistungsstatus: Karnofsky >= 50 für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Teilnehmer <=16 Jahre. Teilnehmer, die aufgrund von Lähmungen nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung des Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.
7. Kortikosteroide: Teilnehmer, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis einnehmen.

8. Organfunktionsanforderungen:

   1. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3.
   2. Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als kein Erhalt von Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor Einschluss).
   3. Kreatinin-Clearance (CrCl) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) mit einem Grenzwert von ≥ 60 mL/min für die Nierenfunktion bei Teilnehmern mit Alter ≥ 18 Jahren. Für Teilnehmer < 18 Jahre alt, eGFR mit der Schwartz-Gleichung schätzen. eGFR (mL/min/1,73 m^2) = (k × Größe (cm)) / Serumkreatinin (mg/dL).
   4. Gesamtbilirubin <= 1,5 × obere Normgrenze (ULN) für das Alter; bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms, Gesamtbilirubin < 3 × ULN oder direktes Bilirubin < 1,5 × ULN.
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT) <= 3 × ULN.
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) <= 3 × ULN.
   7. Teilnehmer mit Anfallsleiden können eingeschlossen werden, wenn gut kontrolliert. Teilnehmer mit nicht-enzyminduzierenden Antikonvulsiva können aufgrund von Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament ausgeschlossen werden.
9. Die Wirkungen von ADI-PEG 20 sind in Nagetieren mit Embryofetaltoxizität assoziiert. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeuten als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Behandlungsabschluss zustimmen. Sollte eine Frau während ihrer oder ihres Partners Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren.
10. Ein gesetzlicher Elternteil/Vormund oder der Teilnehmer muss in der Lage sein, ein schriftliches Einverständnis- und Zustimmungsdokument zu verstehen und zu unterzeichnen, wie angemessen.
11. Teilnehmer müssen sich bei PNOC COMP einschreiben, wenn PNOC COMP an der einschließenden Institution für die Rekrutierung geöffnet ist.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die jegliche systemische Therapie oder Strahlentherapie (RT) erhalten haben, einschließlich jeglicher Prüfpräparate.
2. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ADI-PEG 20 zugeschrieben werden, wie pegylierte Verbindungen.
3. Phase-2-Kohorten: Tumoren mit Epizentrum in der Pons oder im Rückenmark.
4. Teilnehmer mit metastasierter oder leptomeningealer Erkrankung. Multifokale Erkrankung sollte mit den Studienleitern besprochen werden.
5. Unkontrollierte Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die die Studie beeinträchtigen würde.
6. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
7. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-positive Teilnehmer sind ungeeignet, wenn das HIV-Therapieregime nicht mindestens 4 Wochen stabil war oder die Absicht besteht, das Regime innerhalb von 8 Wochen nach Einschluss zu ändern, oder wenn sie schwer immungeschwächt sind.
8. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) Grenzwert >480 ms.

Wichtiger Hinweis: Die oben aufgeführten Eignungskriterien werden wörtlich interpretiert und können nicht abgewichen werden.