Kombinasjon ADI-PEG 20, TMZ og RT for behandling av nyoppdaget høygradig gliom (HGG)
En fase 1/2-studie av pegylert arginindeliminase (ADI-PEG 20) pluss stråleterapi (RT) og temozolomid (TMZ) hos barn, ungdommer og unge voksne med nydiagnostisert høggradig gliom (HGG)
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. Å evaluere sikkerheten og estimere den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av ADI-PEG 20 i kombinasjon med strålebehandling (RT) og temozolomid (TMZ) hos barn, ungdom og unge voksne med nyoppdaget høygradig gliom, og RP2D av ADI-PEG 20 under vedlikeholdsbehandling med TMZ (Fase 1)
II. Å vurdere antikreftaktivitet av kombinasjonen ADI-PEG 20 med RT og TMZ basert på progresjonsfri overlevelse (PFS) etter 12 måneder for HGG-histone-WT-deltakere, 12 måneder for H3K27-endret DMG, og 10 måneder for H3G34-mutant DHG hos barn, ungdom og unge voksne deltakere (Fase 2)
UTFORSKENDE MÅL:
I. Å vurdere antikreftaktivitet av kombinasjonen ADI-PEG 20 med RT og TMZ basert på total overlevelse etter 12 måneder for HGG-histone-WT, Histon 3 lysin 27 (H3K27) endret DMG, og Histon 3 G34-mutant (H3G34) DHG.
II. Å korrelere argininosuksinat syntase 1 (ASS1) og arginase tumoruttrykk og cerebrospinalvæske (CSF)/systemiske argininnivåer med overlevelse.
III. Å korrelere nivåer av cellfritt DNA og andre flytende biomarkører i sammenheng med bildebaserte responskriterier og klinisk utfall.
IV. Å vurdere mikrobiomet i sammenheng med bildebaserte responskriterier og klinisk utfall.
V. Å beskrive farmakokinetikken til ADI-PEG 20 i kombinasjon med strålebehandling og TMZ og i vedlikeholdsbehandling hos barn, ungdom og unge voksne med HGG.
VI. Å beskrive farmakodynamikken til ADI-PEG 20 i kombinasjon med strålebehandling og TMZ og i vedlikeholdsbehandling hos barn, ungdom og unge voksne med HGG.
VII. Å vurdere immunogenisiteten til ADI-PEG 20 i kombinasjon med strålebehandling og TMZ og i vedlikeholdsbehandling hos barn, ungdom og unge voksne med HGG.
VIII. Å utforske bruken av seriell enkeltvoksel magnetresonans (MR) spektroskopi for å evaluere målrettede metabolske forandringer i tumor ved bruk av ADI-PEG 20.
IX. Å utforske kjønnsforskjeller i argininstoffskifte hos deltakere med nyoppdaget høygradig gliom før og etter behandling med ADI-PEG 20.
X. Å karakterisere immunmikromiljøet i tumorkanten sammenlignet med tumor-kjernen. Inkludering av normal/reaktiv hjernvev vil bli brukt til å sammenligne basislinje reaktivt transkripsjonssignatur, inkludert immunveier aktivert i peritumorale regioner av hjernen.
OPPSETT: Deltakere vil bli inkludert i Fase 1 (doseeskalering) hvor den pediatriske RP2D av ADI-PEG 20 i kombinasjon med strålebehandling og daglig TMZ (DLT-periode 1) samt ADI-PEG 20 med TMZ under vedlikehold (DLT-periode 2) vil bli bestemt gjennom et rolling-6 design og deretter etterfulgt av en planlagt Fase 2. Deltakere i Fase 2 vil videre bli analysert etter kohort basert på bekreftet diagnose av følgende uttrykte biomarkører:
Kohort 1: Deltakere med nyoppdaget histon villtype (WT) HGG. (N=25).
Kohort 2: Deltakere med nyoppdaget H3K27-endret diffus midline gliom (DMG). (N=30).
Kohort 3: Deltakere med nyoppdaget H3G34-mutant diffus hemisfærisk gliom (DHG). (N=18).
Deltakere kan motta behandling i opptil 104 uker. Etter å ha fullført 30-dagers toksisitetsevaluering, vil deltakere gå inn i oppfølging og ytterligere oppfølgingsdata vil bli dokumentert under Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP-protokollen. Deltakere vil bli fulgt under PNOC COMP-protokollen til død eller uttrekning fra studien.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: PNOC Operations Office
- Telefonnummer: 415-502-1600
- E-post: PNOC034@ucsf.edu
Studiesteder
-
-
California
-
San Francisco, California, Forente stater, 94143
- University of California, San Francisco
-
Hovedetterforsker:
- Sabine Mueller, MD, PhD
-
Ta kontakt med:
- PNOC Operations Office
- Telefonnummer: 415-502-1600
- E-post: PNOC34@ucsf.edu
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Deltakere må ha histologisk og molekylært bekreftet nyoppdaget Verdens helseorganisasjon (WHO) grad 3 eller 4 gliom.
- Fase 1: alle nyoppdagede HGG (inkludert DMG uavhengig av lokalisering og primære ryggmargstumorer).
Fase 2:
- Kohort 1: Nyoppdaget ikke-pons, ikke-ryggmarg HGG histone-wildtype.
- Kohort 2: Nyoppdaget ikke-pons, ikke-ryggmarg H3K27-alterert diffust midline-gliom (DMG).
- Kohort 3: Nyoppdaget ikke-pons, ikke-ryggmarg H3G34-mutant diffust hemisfærisk gliom (DHG).
- Tidligere kirurgi: må ha gjennomgått maksimal sikker reseksjon. For pasienter med DMG i pons, er biopsi tilstrekkelig.
- Tidligere behandling: Deltakere må IKKE ha fått NOEN tidligere behandling (unntatt kirurgi) før inkludering i studien.
- Krav til vevsprøve: Deltakere må ha tilstrekkelig tumorvev (5-10 umalt formalinfiksert parafinninnbydde (FFPE) preparat eller en tumorklump) for studieinkludering.
Alder:
Fase 1:
o 3 til <18 år.
Fase 2:
- Kohort 1: 3 til 25 år.
- Kohort 2 & 3: 3 til 39 år.
- Ytelsesscore: Karnofsky ≥ 50 for deltakere > 16 år og Lansky ≥ 50 for deltakere ≤ 16 år. Deltakere som ikke kan gå på grunn av lammelse, men som sitter i rullestol, vil bli betraktet som gående for vurdering av ytelsesscore.
- Kortikosteroider: Deltakere som får deksametason må være på stabil eller reduserende dose i minst 1 uke før registrering.
Organfunksjonskrav:
- Perifert absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1000/mm³.
- Blodplateantall ≥ 100 000/mm³ (transfusjonsuavhengig, definert som ikke å ha mottatt blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før inkludering).
- Kreatininclearance (CrCl) eller estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) med grenseverdi ≥ 60 mL/min for nyrefunksjon hos deltakere ≥ 18 år. For deltakere < 18 år, estimer eGFR ved hjelp av Schwartz-ligningen. eGFR (mL/min/1,73 m²) = (k × Høyde (cm)) / Serumkreatinin (mg/dL).
- Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder; ved Gilberts syndrom, total bilirubin < 3 × ULN eller direkte bilirubin < 1,5 × ULN.
- Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN.
- Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN.
- Deltakere med epilepsi kan inkluderes hvis godt kontrollert. Deltakere på ikke-enzyminduserende antiepileptika kan utelukkes på grunn av mulig interaksjon med studiemedikament.
- Effektene av ADI-PEG 20 er vist å være assosiert med embryoføtal toksisitet hos gnagere. Av denne grunn og fordi kjemoterapi brukt i denne studien er kjent for å være teratogen, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studiestart, gjennom hele studieperioden og 4 måneder etter behandlingsavslutning. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
- En juridisk forelder/verge eller deltaker må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykke og samtykkedokument, etter behov.
- Deltakere må inkluderes i PNOC COMP hvis PNOC COMP er åpen for inkludering ved inkluderingsinstitusjonen.
Eksklusjonskriterier:
- Deltakere som har mottatt noen systemisk terapi eller strålebehandling, inkludert noen forsøkspreparater.
- Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ADI-PEG 20, for eksempel pegylerte forbindelser.
- Fase 2 kohorter: tumorer med episentrum i pons eller ryggmarg.
- Deltakere med metastatisk eller leptomeningeal sykdom. Multifokal sykdom bør diskuteres med studielederne.
- Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som vil forstyrre studien.
- Kvinner i fruktbar alder må ikke være gravide eller gi bryst.
- Human immunsviktvirus (HIV)-positive deltakere vil være uegnet hvis HIV-behandlingsregimet ikke har vært stabilt i minst 4 uker eller det er intensjon om å endre regimen innen 8 uker etter inkludering, eller hvis de er alvorlig immunkompromitterte.
- Korrigert QT-intervall (QTc) grense > 480 ms.
Viktig merknad: De ovennevnte egnethetskriteriene tolkes bokstavelig og kan ikke fravikes.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase 1 (Startdose: ADI-PEG 20 36mg/m^2)
Deltakerne vil få injeksjon av 36 mg/m² ADI-PEG 20 en gang i uken i den samtidige fasen og vedlikeholdsfasene, gitt før starten av stråleterapi (RT).
Deltakerne vil også få daglig oral (PO) temozolomid (TMZ) med dosering basert på alder og doseringsfase (samtidig, deretter vedlikehold) som starter samme dag som stråleterapi (RT).
RT vil bli gitt i standard fraksjoner (total dose 59,4 Gy) over 6 uker.
Boostvolumet, når det er til stede, vil få ytterligere 5,4 Gy for totalt 59,4 Gy.
Etter RT vil deltakerne fortsette å få ukentlig ADI-PEG 20 som monoterapi og deretter gå videre til første syklus av vedlikeholdsbehandling 28 dager (+7 dager) etter fullføring av RT, i fravær av dosebegrensende toksisiteter (DLT) eller sykdomsprogresjon.
Vedlikeholdsfasen består av ti sykluser (28 dager lange) med kombinasjonskjemoterapi med ADI-PEG 20 og TMZ.
Deltakerne vil ikke få mer enn 104 uker med ADI-PEG 20-behandling
|
Gitt peroralt (PO)
Andre navn:
Gjennomgå strålebehandling
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2 (Kohort 1) - Histon villtype (WT) HGG
Deltakere med WT HGG vil bli behandlet med den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av ADI-PEG 20 som ble fastsatt i fase 1, i kombinasjon med TMZ.
Deltakere som fullfører den kombinerte behandlingen og vedlikeholdsfasen kan fortsette å motta monoterapibehandling som utvidet vedlikehold i opptil 10 ytterligere sykluser, forutsatt at det ikke forekommer uakseptabel toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekning av samtykke.
ADI-PEG 20-behandlingen kan fortsette i opptil 104 uker.
|
Gitt peroralt (PO)
Andre navn:
Gjennomgå strålebehandling
Andre navn:
Gitt intramuskulært (IM)
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2 (Kohort 2) - H3K27-endrede diffuse midtlinjegliomer (DMG)
Deltakerne vil bli behandlet med den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av ADI-PEG 20 fastsatt i fase 1. Deltakere som fullfører den kombinert behandlings- og vedlikeholdsfasen kan fortsette å motta monoterapibehandling som utvidet vedlikehold i opptil 10 ytterligere sykluser, forutsatt at det ikke forekommer uakseptabel toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke.
ADI-PEG 20-behandling kan fortsette i opptil 104 uker.
Etter å ha fullført den 30-dagers toksisitetsevalueringsperioden, vil deltakerne gå inn i oppfølgingsfasen.
Oppfølgingsprosedyrer vil bli dokumentert under PNOC COMP-protokollen, bortsett fra protokollspesifiserte oppfølgingsprosedyrer.
Deltakerne vil bli fulgt under PNOC COMP-protokollen inntil død eller tilbaketrekking fra studien.
|
Gitt peroralt (PO)
Andre navn:
Gjennomgå strålebehandling
Andre navn:
Gitt intramuskulært (IM)
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2 (Kohort 3) - H3G34-mutant diffuse hemisfæriske gliomer (DHG)
Deltakerne vil bli behandlet med den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av ADI-PEG 20 som ble fastsatt i fase 1. Deltakere som fullfører den kombinerte behandlings- og vedlikeholdsfasen kan fortsette å motta monoterapibehandling som utvidet vedlikehold i opptil 10 ekstra sykluser, forutsatt at det ikke forekommer uakseptabel toksisitet, sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking av samtykke.
ADI-PEG 20-behandling kan fortsette i opptil 104 uker.
Etter å ha fullført den 30-dagers toksisitetsevalueringen, vil deltakerne gå inn i oppfølging.
Oppfølgingsprosedyrer vil bli dokumentert under PNOC COMP-protokollen, bortsett fra protokoll-definerte oppfølgingsprosedyrer.
Deltakerne vil bli fulgt under PNOC COMP-protokollen til døden eller tilbaketrekking fra studien.
|
Gitt peroralt (PO)
Andre navn:
Gjennomgå strålebehandling
Andre navn:
Gitt intramuskulært (IM)
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger (TrAE) (fase 1)
Tidsramme: Opptil 104 uker
|
Andel av deltakere i Fase 1 med behandlingsrelaterte bivirkninger, klassifisert etter National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versjon 5.0), vil bli rapportert.
|
Opptil 104 uker
|
|
Progressjonsfri overlevelse (PFS) for HGG histone-WT (Fase 2, Kohort 1)
Tidsramme: Opptil 12 måneder
|
PFS for deltakere i Fase 2, Kull 1 er definert som median antall dager deltakerne forble progresjonsfrie ved 12 måneder.
Deltakere uten dokumentert tumorprogresjon eller død vil bli sensurert på datoen for deres siste evaluerbare tumorvurdering.
Deltakere uten dokumentert tumorprogresjon eller død før start av en annen antitumorbehandling vil bli sensurert på datoen for deres siste evaluerbare tumorvurdering før eller på datoen for den nye antitumorbehandlingen.
PFS-estimater vil bli hentet fra Kaplan-Meier-kurven.
Et passende variansledd som tar hensyn til sensurering (Greenwoods formel) vil bli brukt til å konstruere 95 % konfidensintervallene.
|
Opptil 12 måneder
|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS) for H3K27-endret diffus midtlinjegliom (DMG) (Fase 2, Kohort 2)
Tidsramme: Opptil 12 måneder
|
PFS for deltakere i Fase 2, Kull 2 er definert som medianantallet dager deltakerne forble progresjonsfrie ved 12 måneder.
Deltakere uten dokumentert tumorprogresjon eller død vil bli sensurert på datoen for deres siste evaluerbare tumorvurdering.
Deltakere uten dokumentert tumorprogresjon eller død før start av en annen antitumorbehandling vil bli sensurert på datoen for deres siste evaluerbare tumorvurdering før eller på datoen for den nye antitumorbehandlingen.
PFS-estimater vil bli hentet fra Kaplan-Meier-kurven.
Et passende variansledd som tar hensyn til sensurering (Greenwoods formel) vil bli brukt til å konstruere 95% konfidensintervallene.
|
Opptil 12 måneder
|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS) for H3G34-mutant diffus hemisfærisk gliom (DHG) (Fase 2, Kohort 3)
Tidsramme: Opptil 10 måneder
|
PFS for deltakere i Fase 2, Kull 3 er definert som medianantallet dager deltakerne forble progresjonsfrie etter 10 måneder.
Deltakere uten dokumentert tumorprogresjon eller død vil bli sensurert på datoen for deres siste evaluerbare tumorvurdering.
Deltakere uten dokumentert tumorprogresjon eller død før start av en annen antitumorbehandling vil bli sensurert på datoen for deres siste evaluerbare tumorvurdering før eller på datoen for den nye antitumorbehandlingen.
PFS-estimater vil bli hentet fra Kaplan-Meier-kurven.
Et passende variansledd som tar hensyn til sensurering (Greenwoods formel) vil bli brukt til å konstruere 95% konfidensintervallene.
|
Opptil 10 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Sabine Mueller, MD, PhD, University of California, San Francisco
- Studiestol: Tom Davidson, MD, Children's Hospital Los Angeles
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Astrocytom
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Glioblastom
- Glioma
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Azoler
- Dacarbazine
- Triazener
- Imidazoles
- Temozolomid
- ADI PEG20
Andre studie-ID-numre
- 250814
- NCI-2026-00045 (Annen identifikator: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .