Combinação ADI-PEG 20, TMZ e RT para Tratamento de Glioma de Alto Grau (GAG) Recentemente Diagnosticado

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes devem ter glioma recém-diagnosticado grau 3 ou 4 da Organização Mundial da Saúde (OMS) confirmado histológica e molecularmente.

   1. Fase 1: qualquer HGG recém-diagnosticado (incluindo DMG de qualquer localização e tumores primários da medula espinhal).

   2. Fase 2:

      • Cohorte 1: HGG recém-diagnosticado não pontino, não da medula espinhal, histone-wildtype.
      • Cohorte 2: Glioma difuso da linha média (DMG) recém-diagnosticado não pontino, não da medula espinhal, com alteração H3K27.
      • Cohorte 3: Glioma difuso hemisférico (DHG) recém-diagnosticado não pontino, não da medula espinhal, mutante H3G34.
2. Cirurgia prévia: deve ter sido submetido a ressecção segura máxima.
   Para doentes com DMG da ponte, a biópsia é suficiente.
3. Terapia prévia: Os participantes NÃO devem ter recebido QUALQUER terapia prévia (exceto cirurgia) antes da inscrição no estudo.
4. Requisito de Tecido Tumoral: Os participantes devem ter tecido tumoral suficiente (5-10 lâminas não coradas de parafina fixada em formol (FFPE) ou um bloco de tumor) para inscrição no estudo.

5. Idade:

   Fase 1:

   o 3 a <18 anos de idade.

   Fase 2:

   • Cohorte 1: 3 a 25 anos de idade.
   • Cohortes 2 e 3: 3 a 39 anos de idade.
6. Pontuação de Desempenho: Karnofsky >= 50 para participantes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para participantes <=16 anos de idade.
   Participantes que não conseguem andar devido a paralisia, mas que estão numa cadeira de rodas, serão considerados ambulatórios para efeitos de avaliação da pontuação de desempenho.
7. Corticosteroides: Os participantes que estão a receber dexametasona devem estar numa dose estável ou decrescente durante pelo menos 1 semana antes do registo.

8. Requisitos de Função Orgânica:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos periférica (ANC) >= 1000/mm^3.
   2. Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas durante pelo menos 7 dias antes da inscrição).
   3. Clearance de Creatinina (CrCl) ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) com valor de corte de ≥ 60 mL/min para função renal em participantes com idade ≥ 18 anos.
      Para participantes < 18 anos, estimar eGFR usando a equação de Schwartz.
      eGFR (mL/min/1,73 m^2) = (k × Altura (cm)) / Creatinina Sérica (mg/dL).
   4. Bilirrubina total <= 1,5 x limite superior do normal (ULN) para a idade; na presença de síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 3 x ULN ou bilirrubina direta < 1,5 x ULN.
   5. alanina aminotransferase (ALT) <= 3 x ULN.
   6. aspartato aminotransferase (AST) <= 3 x ULN.
   7. Participantes com perturbação convulsiva podem ser inscritos se bem controlados.
      Participantes em anticonvulsivantes não indutores de enzimas podem ser excluídos dependendo da(s) interação(ões) com o fármaco do estudo.
9. Os efeitos do ADI-PEG 20 demonstraram estar associados a toxicidade embriofetal em roedores.
   Por esta razão e porque a quimioterapia utilizada neste ensaio é conhecida por ser teratogénica, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão do tratamento.
   Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.
10. Um progenitor/tutor legal ou o participante deve ser capaz de compreender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado escrito e de assentimento, conforme apropriado.
11. Os participantes devem inscrever-se no PNOC COMP se o PNOC COMP estiver aberto para recrutamento na instituição de inscrição.

Critérios de Exclusão:

1. Participantes que tenham recebido qualquer terapia sistémica ou RT, incluindo quaisquer agentes experimentais.
2. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ADI-PEG 20, como compostos peguilados.
3. Cohortes da Fase 2: tumores com epicentro na ponte ou medula espinhal
4. Participantes com doença metastática ou leptomeníngea.
   Doença multifocal deve ser discutida com os presidentes do estudo,
5. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infeção ativa ou em curso que interferiria com o estudo.
6. Mulheres em idade fértil não devem estar grávidas ou a amamentar.
7. Participantes seropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) serão inelegíveis se o regime de terapia para o VIH não tiver sido estável durante pelo menos 4 semanas ou se houver intenção de alterar o regime dentro de 8 semanas após a inscrição, ou se estiverem gravemente imunocomprometidos.
8. Intervalo QT Corrigido (QTc) com corte >480 ms.

Nota importante: Os critérios de elegibilidade listados acima são interpretados literalmente e não podem ser dispensados.