Kombinacja ADI-PEG 20, TMZ i RT w leczeniu świeżo zdiagnozowanego wysokiego stopnia złośliwości glejaka (HGG)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy muszą mieć histologicznie i molekularnie potwierdzony nowo zdiagnozowany glejak stopnia 3 lub 4 według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

   1. Faza 1: każdy nowo zdiagnozowany HGG (w tym DMG w dowolnej lokalizacji i pierwotne guzy rdzenia kręgowego).

   2. Faza 2:

      • Kohorta 1: Nowo zdiagnozowany HGG bez mutacji histonowej, nie zlokalizowany w moście ani rdzeniu kręgowym.
      • Kohorta 2: Nowo zdiagnozowany rozlany glejak linii środkowej (DMG) z mutacją H3K27, nie zlokalizowany w moście ani rdzeniu kręgowym.
      • Kohorta 3: Nowo zdiagnozowany rozlany glejak półkulowy (DHG) z mutacją H3G34, nie zlokalizowany w moście ani rdzeniu kręgowym.
2. Wcześniejsza operacja: musiała zostać przeprowadzona maksymalna bezpieczna resekcja.
   U pacjentów z DMG w moście wystarczająca jest biopsja.
3. Wcześniejsza terapia: Uczestnicy NIE mogli otrzymać ŻADNEJ wcześniejszej terapii (oprócz operacji) przed włączeniem do badania.
4. Wymagania dotyczące tkanki guza: Uczestnicy muszą mieć wystarczającą ilość tkanki guza (5-10 niebarwionych szkiełek utrwalonych formaliną i zatopionych w parafinie (FFPE) lub blok guza) do włączenia do badania.

5. Wiek:

   Faza 1:

   o 3 do <18 lat.

   Faza 2:

   • Kohorta 1: 3 do 25 lat.
   • Kohorty 2 i 3: 3 do 39 lat.
6. Wskaźnik sprawności: Karnofsky >= 50 dla uczestników > 16 lat i Lansky >= 50 dla uczestników <=16 lat.
   Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uznawani za chodzących w celu oceny wskaźnika sprawności.
7. Kortykosteroidy: Uczestnicy otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszaną dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją.

8. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   1. Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3.
   2. Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako nieotrzymywanie transfuzji płytek przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
   3. Klirens kreatyniny (CrCl) lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) z wartością odcięcia ≥ 60 mL/min dla funkcji nerek u uczestników w wieku ≥ 18 lat.
      Dla uczestników < 18 lat, oszacuj eGFR za pomocą równania Schwartza.
      eGFR (mL/min/1,73
      m^2) = (k × Wzrost (cm)) / Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL).
   4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN) dla wieku; w przypadku zespołu Gilberta, całkowita bilirubina < 3 × ULN lub bilirubina bezpośrednia < 1,5 × ULN.
   5. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × ULN.
   6. aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN.
   7. Uczestnicy z zaburzeniami napadowymi mogą zostać włączeni, jeśli są dobrze kontrolowani.
      Uczestnicy przyjmujący nieindukujące enzymów leki przeciwdrgawkowe mogą zostać wykluczeni w zależności od interakcji z lekiem badanym.
9. Wpływ ADI-PEG 20 wykazano jako związany z embriotoksycznością u gryzoni.
   Z tego powodu oraz dlatego, że chemioterapia stosowana w tym badaniu jest znana jako teratogenna, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed wejściem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia.
   Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
10. Prawny rodzic/opiekun lub uczestnik musi być w stanie zrozumieć i być gotowym podpisać pisemną świadomą zgodę i dokument asentu, w zależności od przypadku.
11. Uczestnicy muszą zapisać się na PNOC COMP, jeśli PNOC COMP jest otwarty na rekrutację w instytucji rekrutującej.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy, którzy otrzymali jakąkolwiek terapię systemową lub radioterapię, w tym jakiekolwiek środki badawcze.
2. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ADI-PEG 20, takim jak związki pegylowane.
3. Kohorty fazy 2: guzy z epicentrum w moście lub rdzeniu kręgowym.
4. Uczestnicy z chorobą przerzutową lub oponową.
   Choroba wieloogniskowa powinna zostać omówiona z przewodniczącymi badania.
5. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do, trwającej lub aktywnej infekcji, która zakłócałaby badanie.
6. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
7. Uczestnicy z dodatnim wynikiem na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) będą niekwalifikowalni, jeśli schemat terapii HIV nie był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie lub istnieje zamiar zmiany schematu w ciągu 8 tygodni od włączenia, lub jeśli są ciężko upośledzeni immunologicznie.
8. Skorygowany odstęp QT (QTc) odcięcia >480 ms.

Ważna uwaga: Powyższe kryteria kwalifikowalności są interpretowane dosłownie i nie mogą zostać uchylone.