Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Комбинация ADI-PEG 20, TMZ и лучевой терапии для лечения впервые диагностированной глиомы высокой степени злокачественности (HGG)

11 сентября 2026 г. обновлено: Sabine Mueller, MD, PhD

Фаза 1/2 исследования пегилированной аргининдеиминазы (ADI-PEG 20) в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) и темозоломидом (ТМЗ) у детей, подростков и молодых взрослых с впервые диагностированной глиомой высокой степени злокачественности (ГВСЗ)

Это открытое исследование с внутрипациентным повышением дозы, направленное на оценку ADI-PEG 20 в комбинации с темозоломидом (TMZ) и лучевой терапией (RT) у детей, подростков и молодых взрослых пациентов с впервые диагностированной глиомой высокой степени злокачественности (HGG).

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить безопасность и определить рекомендуемую дозу для фазы 2 (RP2D) ADI-PEG 20 в комбинации с лучевой терапией (РТ) и темозоломидом (TMZ) у детей, подростков и молодых взрослых с впервые диагностированной высокой степенью злокачественности глиомой, а также RP2D ADI-PEG 20 в период поддерживающей терапии TMZ (Фаза 1)

II. Оценить противоопухолевую активность комбинации ADI-PEG 20 с РТ и TMZ на основе выживаемости без прогрессирования (PFS) через 12 месяцев для участников с гистон-диким типом (WT) HGG, через 12 месяцев для DMG с изменением H3K27 и через 10 месяцев для DHG с мутацией H3G34 у детей, подростков и молодых взрослых участников (Фаза 2)

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить противоопухолевую активность комбинации ADI-PEG 20 с РТ и TMZ на основе общей выживаемости через 12 месяцев для HGG гистон-WT, DMG с изменением гистона 3 лизина 27 (H3K27) и DHG с мутацией гистона 3 G34 (H3G34).

II. Коррелировать экспрессию аргининосукцинат синтазы 1 (ASS1) и аргиназы в опухоли, а также уровни аргинина в спинномозговой жидкости (СМЖ)/системные уровни аргинина с выживаемостью.

III. Коррелировать уровни свободной ДНК и других жидких биомаркеров в контексте критериев ответа по данным визуализации и клинического исхода.

IV. Оценить микробиом в контексте критериев ответа по данным визуализации и клинического исхода.

V. Описать фармакокинетику ADI-PEG 20 в комбинации с лучевой терапией и TMZ, а также в поддерживающем лечении у детей, подростков и молодых взрослых с HGG.

VI. Описать фармакодинамику ADI-PEG 20 в комбинации с лучевой терапией и TMZ, а также в поддерживающем лечении у детей, подростков и молодых взрослых с HGG.

VII. Оценить иммуногенность ADI-PEG 20 в комбинации с лучевой терапией и TMZ, а также в поддерживающем лечении у детей, подростков и молодых взрослых с HGG.

VIII. Исследовать использование последовательной однопиксельной магнитно-резонансной (МР) спектроскопии для оценки метаболических изменений опухоли на мишени при использовании ADI-PEG 20.

IX. Исследовать половые различия в метаболизме аргинина у участников с впервые диагностированной высокой степенью злокачественности глиомой до и после лечения ADI-PEG 20.

X. Охарактеризовать иммунную микросреду края опухоли по сравнению с ядром опухоли. Включение нормальной/реактивной ткани мозга будет использоваться для сравнения исходной реактивной транскрипционной сигнатуры, включая иммунные пути, активированные в перитуморальных областях мозга.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Участники будут включены в Фазу 1 (эскалация дозы), где педиатрическая RP2D ADI-PEG 20 в комбинации с лучевой терапией и ежедневным TMZ (период DLT 1), а также ADI-PEG 20 с TMZ в период поддерживающей терапии (период DLT 2) будут определены с использованием дизайна rolling-6, после чего запланирована Фаза 2. Участники Фазы 2 будут дополнительно проанализированы по когортам на основе подтвержденного диагноза следующих экспрессируемых биомаркеров:

Когорта 1: Участники с впервые диагностированной гистон-диким типом (WT) HGG. (N=25).

Когорта 2: Участники с впервые диагностированной DMG с изменением H3K27. (N=30).

Когорта 3: Участники с впервые диагностированной DHG с мутацией H3G34. (N=18).

Участники могут получать лечение до 104 недель. После завершения 30-дневного периода оценки токсичности участники перейдут в фазу наблюдения, и дополнительные данные наблюдения будут документированы в рамках протокола Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP. Участники будут находиться под наблюдением по протоколу PNOC COMP до смерти или выхода из исследования.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

97

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: PNOC Operations Office
  • Номер телефона: 415-502-1600
  • Электронная почта: PNOC034@ucsf.edu

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
        • University of California, San Francisco
        • Главный следователь:
          • Sabine Mueller, MD, PhD
        • Контакт:
          • PNOC Operations Office
          • Номер телефона: 415-502-1600
          • Электронная почта: PNOC34@ucsf.edu

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Участники должны иметь гистологически и молекулярно подтвержденный впервые диагностированный глиомы 3-й или 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

    1. Фаза 1: любые впервые диагностированные ВЗГ (включая ДМГ любой локализации и первичные опухоли спинного мозга).

    2. Фаза 2:

      • Когорта 1: Впервые диагностированные ВЗГ с диким типом гистонов, не локализованные в мосту или спинном мозге.
      • Когорта 2: Впервые диагностированные диффузные срединные глиомы (ДСГ) с альтерацией H3K27, не локализованные в мосту или спинном мозге.
      • Когорта 3: Впервые диагностированные диффузные гемисферные глиомы (ДГГ) с мутацией H3G34, не локализованные в мосту или спинном мозге.
  2. Предыдущая операция: должна быть проведена максимально безопасная резекция. Для пациентов с ДМГ моста достаточно биопсии.
  3. Предыдущая терапия: Участники НЕ должны были получать ЛЮБУЮ предыдущую терапию (кроме хирургической) до включения в исследование.
  4. Требования к опухолевой ткани: Участники должны иметь достаточное количество опухолевой ткани (5-10 неокрашенных срезов, фиксированных формалином и залитых в парафин (ФФП), или опухолевый блок) для включения в исследование.

  5. Возраст:

    Фаза 1:

    o От 3 до <18 лет.

    Фаза 2:

    • Когорта 1: от 3 до 25 лет.
    • Когорты 2 и 3: от 3 до 39 лет.
  6. Функциональный статус: Карновский >= 50 для участников > 16 лет и Лански >= 50 для участников <=16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки функционального статуса.
  7. Кортикостероиды: Участники, получающие дексаметазон, должны находиться на стабильной или снижающейся дозе не менее 1 недели до регистрации.

  8. Требования к функции органов:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) в периферической крови >= 1000/мм^3.
    2. Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимость от трансфузий, определяемая как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения).
    3. Клиренс креатинина (КК) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) с пороговым значением ≥ 60 мл/мин для оценки функции почек у участников в возрасте ≥ 18 лет. Для участников < 18 лет рСКФ оценивается с использованием уравнения Шварца. рСКФ (мл/мин/1,73 м^2) = (k × Рост (см)) / Сывороточный креатинин (мг/дл).
    4. Общий билирубин <= 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста; при наличии синдрома Жильбера общий билирубин < 3 × ВГН или прямой билирубин < 1,5 × ВГН.
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 3 × ВГН.
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) <= 3 × ВГН.
    7. Участники с судорожным расстройством могут быть включены, если оно хорошо контролируется. Участники, принимающие неиндуцирующие ферменты противосудорожные препараты, могут быть исключены в связи с возможным взаимодействием с исследуемым препаратом.
  9. Эффекты ADI-PEG 20, как было показано, связаны с эмбриофетальной токсичностью у грызунов. По этой причине и поскольку химиотерапия, используемая в этом исследовании, известна как тератогенная, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до начала исследования, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
  10. Законный родитель/опекун или участник должен быть способен понять и готов подписать письменное информированное согласие и форму согласия (assent), в зависимости от ситуации.
  11. Участники должны быть зарегистрированы в PNOC COMP, если PNOC COMP открыт для набора в участвующем учреждении.

Критерии исключения:

  1. Участники, получившие любую системную терапию или лучевую терапию (ЛТ), включая любые исследуемые препараты.
  2. В анамнезе аллергические реакции на соединения, схожие по химическому или биологическому составу с ADI-PEG 20, такие как пегилированные соединения.
  3. Фаза 2, когорты: опухоли с эпицентром в мосту или спинном мозге.
  4. Участники с метастатическим или лептоменингеальным заболеванием. Мультифокальное заболевание следует обсудить с руководителями исследования.
  5. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, но не ограничиваясь, текущей или активной инфекцией, которые могут повлиять на исследование.
  6. Женщины детородного возраста не должны быть беременны или кормить грудью.
  7. Участники с положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) будут не соответствовать критериям, если схема терапии ВИЧ не была стабильной в течение как минимум 4 недель или есть намерение изменить схему в течение 8 недель после включения, или если они имеют тяжелый иммунодефицит.
  8. Корригированный интервал QT (QTc) с порогом >480 мс.

Важное примечание: Критерии приемлемости, перечисленные выше, интерпретируются буквально и не могут быть отменены.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза 1 (Начальная доза: ADI-PEG 20 36 мг/м^2)
Участники будут получать инъекцию 36 мг/м² ADI-PEG 20 один раз в неделю в сопутствующей фазе и фазе поддерживающей терапии перед началом лучевой терапии (ЛТ).
Участники также будут получать ежедневно перорально темозоломид (TMZ) в дозировке, основанной на возрасте и фазе дозирования (сопутствующей, затем поддерживающей), начиная с того же дня, что и лучевая терапия (ЛТ).
ЛТ будет проводиться стандартными фракциями (общая доза 59,4 Гр) в течение 6 недель.
Объём буста, при его наличии, получит дополнительные 5,4 Гр, что в сумме составит 59,4 Гр.
После ЛТ участники продолжат получать ADI-PEG 20 еженедельно в качестве монотерапии, а затем перейдут к первому циклу поддерживающей терапии через 28 дней (±7 дней) после завершения ЛТ, при отсутствии дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) или прогрессирования заболевания.
Фаза поддерживающей терапии состоит из десяти циклов (длительностью 28 дней) комбинированной химиотерапии ADI-PEG 20 и TMZ.
Участники будут получать терапию ADI-PEG 20 не более 104 недель.
Лекарство: Темозоломид (TMZ)
Принимать перорально (PO)
Другие имена:
  • ТМЗ
Радиация: Стандартная лучевая терапия (ЛТ)
Пройти лучевую терапию
Другие имена:
  • РТ
Экспериментальный: Фаза 2 (Когорта 1) - Гистон Дикого Типа (WT) HGG
Участники с WT HGG будут получать лечение в рекомендованной для второй фазы дозе (RP2D) ADI-PEG 20, определенной в Фазе 1, в комбинации с TMZ. Участники, завершившие комбинированное лечение и фазу поддерживающей терапии, могут продолжить получать монотерапию в качестве расширенной поддерживающей терапии до 10 дополнительных циклов, при условии отсутствия неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Лечение ADI-PEG 20 может продолжаться до 104 недель.
Лекарство: Темозоломид (TMZ)
Принимать перорально (PO)
Другие имена:
  • ТМЗ
Радиация: Стандартная лучевая терапия (ЛТ)
Пройти лучевую терапию
Другие имена:
  • РТ
Лекарство: ADI-PEG 20 (Аргинин деиминаза пегилированная)
Вводится внутримышечно (ВМ)
Другие имена:
  • АДИ-ПЭГ 20
Экспериментальный: Фаза 2 (Когорта 2) - Диффузные глиомы средней линии с мутацией H3K27 (DMG)
Участники будут получать лечение в рекомендованной дозе для фазы 2 (RP2D) препарата ADI-PEG 20, определенной в фазе 1. Участники, завершившие комбинированное лечение и фазу поддерживающей терапии, могут продолжить получать монотерапию в качестве расширенной поддерживающей терапии до 10 дополнительных циклов при условии отсутствия неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Лечение ADI-PEG 20 может продолжаться до 104 недель. После завершения 30-дневного периода оценки токсичности участники перейдут в фазу наблюдения. Процедуры наблюдения будут документироваться в соответствии с протоколом PNOC COMP, за исключением процедур наблюдения, определенных протоколом. Участники будут находиться под наблюдением в соответствии с протоколом PNOC COMP до смерти или выхода из исследования.
Лекарство: Темозоломид (TMZ)
Принимать перорально (PO)
Другие имена:
  • ТМЗ
Радиация: Стандартная лучевая терапия (ЛТ)
Пройти лучевую терапию
Другие имена:
  • РТ
Лекарство: ADI-PEG 20 (Аргинин деиминаза пегилированная)
Вводится внутримышечно (ВМ)
Другие имена:
  • АДИ-ПЭГ 20
Экспериментальный: Фаза 2 (Когорта 3) - H3G34-мутантные диффузные гемисферные глиомы (DHG)
Участники будут получать лечение в рекомендованной дозе фазы 2 (RP2D) препарата ADI-PEG 20, определенной в Фазе 1. Участники, завершившие комбинированное лечение и фазу поддержания, могут продолжить получать монотерапию в качестве расширенной поддерживающей терапии до 10 дополнительных циклов, при условии отсутствия неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Лечение ADI-PEG 20 может продолжаться до 104 недель. После завершения 30-дневного периода оценки токсичности участники перейдут в фазу наблюдения. Процедуры наблюдения будут документироваться в соответствии с протоколом PNOC COMP, за исключением процедур наблюдения, определенных протоколом. Участники будут находиться под наблюдением в соответствии с протоколом PNOC COMP до смерти или выхода из исследования.
Лекарство: Темозоломид (TMZ)
Принимать перорально (PO)
Другие имена:
  • ТМЗ
Радиация: Стандартная лучевая терапия (ЛТ)
Пройти лучевую терапию
Другие имена:
  • РТ
Лекарство: ADI-PEG 20 (Аргинин деиминаза пегилированная)
Вводится внутримышечно (ВМ)
Другие имена:
  • АДИ-ПЭГ 20

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения (НЯНФЛ) (Фаза 1)
Временное ограничение: До 104 недель
Будет сообщено о доле участников в Фазе 1 с нежелательными явлениями, связанными с лечением, оцененными по Общей терминологической шкале нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE версия 5.0).
До 104 недель
Выживаемость без прогрессирования (PFS) для HGG с диким типом гистонов (Фаза 2, Когорта 1)
Временное ограничение: До 12 месяцев
PFS для участников Фазы 2, Когорта 1 определяется как медианное количество дней, в течение которых участники оставались без прогрессирования заболевания на 12-м месяце. Участники без документально подтвержденного прогрессирования опухоли или смерти будут цензурированы на дату их последней оцениваемой оценки опухоли. Участники без документально подтвержденного прогрессирования опухоли или смерти до начала другой противоопухолевой терапии будут цензурированы на дату их последней оцениваемой оценки опухоли до или на дату новой противоопухолевой терапии. Оценки PFS будут получены из кривой Каплана-Мейера. Для построения 95% доверительных интервалов будет использоваться соответствующая дисперсионная составляющая, учитывающая цензурирование (формула Гринвуда).
До 12 месяцев
Безрецидивная выживаемость (PFS) при диффузной срединной глиоме (DMG) с изменением H3K27 (Фаза 2, Когорта 2)
Временное ограничение: До 12 месяцев
БПВ для участников Фазы 2, Когорты 2 определяется как медианное количество дней, в течение которых участники оставались без прогрессирования заболевания в течение 12 месяцев. Участники без задокументированного прогрессирования опухоли или смерти будут подвергнуты цензуре на дату их последней оцениваемой оценки опухоли. Участники без задокументированного прогрессирования опухоли или смерти до начала другой противоопухолевой терапии будут подвергнуты цензуре на дату их последней оцениваемой оценки опухоли до или на дату новой противоопухолевой терапии. Оценки БПВ будут получены из кривой Каплана-Мейера. Для построения 95% доверительных интервалов будет использован соответствующий член дисперсии, учитывающий цензурирование (формула Гринвуда).
До 12 месяцев
Выживаемость без прогрессирования (PFS) при диффузной гемисферной глиоме (DHG) с мутацией H3G34 (Фаза 2, Когорта 3)
Временное ограничение: До 10 месяцев
PFS для участников Фазы 2, Когорты 3 определяется как медианное количество дней, в течение которых участники оставались без прогрессирования заболевания на 10-м месяце.
Участники без задокументированного прогрессирования опухоли или смерти будут подвергнуты цензуре на дату их последней оцениваемой оценки опухоли.
Участники без задокументированного прогрессирования опухоли или смерти до начала другой противоопухолевой терапии будут подвергнуты цензуре на дату их последней оцениваемой оценки опухоли до или на дату новой противоопухолевой терапии.
Оценки PFS будут получены из кривой Каплана-Мейера.
Для построения 95% доверительных интервалов будет использоваться соответствующий член дисперсии, учитывающий цензурирование (формула Гринвуда).
До 10 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sabine Mueller, MD, PhD

Следователи

  • Главный следователь: Sabine Mueller, MD, PhD, University of California, San Francisco
  • Учебный стул: Tom Davidson, MD, Children's Hospital Los Angeles

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 июня 2027 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 июня 2032 г.

Завершение исследования (Оцененный)

30 июня 2035 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 января 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 января 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

5 февраля 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 сентября 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 сентября 2026 г.

Последняя проверка

1 сентября 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 250814
  • NCI-2026-00045 (Другой идентификатор: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Обезличенные наборы данных будут переданы участникам исследования в ходе исследования.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться