Combinazione ADI-PEG 20, TMZ e RT per il trattamento di glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti devono avere una diagnosi istologica e molecolare confermata di glioma di grado 3 o 4 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), di nuova diagnosi.

   1. Fase 1: qualsiasi HGG di nuova diagnosi (inclusi DMG di qualsiasi localizzazione e tumori primari del midollo spinale).

   2. Fase 2:

      • Cohort 1: HGG di nuova diagnosi, non pontino, non del midollo spinale, con istone wildtype.
      • Cohort 2: Glioma diffuso della linea mediana (DMG) di nuova diagnosi, non pontino, non del midollo spinale, con alterazione H3K27.
      • Cohort 3: Glioma diffuso emisferico (DHG) di nuova diagnosi, non pontino, non del midollo spinale, con mutazione H3G34.
2. Chirurgia precedente: deve essere stata effettuata una resezione massima sicura.
   Per i pazienti con DMG del ponte, è sufficiente una biopsia.
3. Terapia precedente: I partecipanti NON devono aver ricevuto NESSUNA terapia precedente (eccetto la chirurgia) prima dell'arruolamento nello studio.
4. Requisito di tessuto tumorale: I partecipanti devono disporre di tessuto tumorale sufficiente (5-10 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o un blocco tumorale) per l'arruolamento allo studio.

5. Età:

   Fase 1:

   o Da 3 a <18 anni di età.

   Fase 2:

   • Cohort 1: da 3 a 25 anni di età.
   • Cohort 2 e 3: da 3 a 39 anni di età.
6. Performance Status: Karnofsky >= 50 per i partecipanti > 16 anni di età e Lansky >= 50 per i partecipanti <=16 anni di età.
   I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono in sedia a rotelle, saranno considerati ambulatori ai fini della valutazione del performance status.
7. Corticosteroidi: I partecipanti che stanno ricevendo desametasone devono essere a un dosaggio stabile o in diminuzione per almeno 1 settimana prima della registrazione.

8. Requisiti di funzione d'organo:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferici >= 1000/mm^3.
   2. Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente da trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
   3. Clearance della creatinina (CrCl) o tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) con valore di cutoff ≥ 60 mL/min per la funzione renale nei partecipanti di età ≥ 18 anni.
      Per i partecipanti < 18 anni, stimare l'eGFR utilizzando l'equazione di Schwartz.
      eGFR (mL/min/1.73 m^2) = (k × Altezza (cm)) / Creatinina sierica (mg/dL).
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età; in presenza di sindrome di Gilbert, bilirubina totale < 3 x ULN o bilirubina diretta < 1,5 x ULN.
   5. alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN.
   6. aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN.
   7. I partecipanti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ben controllato.
      I partecipanti in terapia con anticonvulsivanti non induttori enzimatici possono essere esclusi in attesa di interazione/i con il farmaco in studio.
9. Gli effetti di ADI-PEG 20 sono stati associati a tossicità embrio-fetale nei roditori.
   Per questo motivo e poiché la chemioterapia utilizzata in questo studio è nota per essere teratogena, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento del trattamento.
   Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
10. Un genitore/tutore legale o il partecipante deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto e di assenso, se appropriato.
11. I partecipanti devono iscriversi a PNOC COMP se PNOC COMP è aperto all'arruolamento presso l'istituzione di arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi terapia sistemica o RT, inclusi agenti sperimentali.
2. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di simile composizione chimica o biologica a ADI-PEG 20, come composti pegilati.
3. Cohort della Fase 2: tumori con epicentro nel ponte o nel midollo spinale.
4. Partecipanti con malattia metastatica o leptomeningea.
   La malattia multifocale deve essere discussa con i responsabili dello studio.
5. Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in atto o attiva che interferirebbe con lo studio.
6. Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o allattamento.
7. I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) saranno ineleggibili se il regime di terapia per l'HIV non è stato stabile per almeno 4 settimane o se si intende modificare il regime entro 8 settimane dall'arruolamento, o se sono gravemente immunocompromessi.
8. Intervallo QT corretto (QTc) con cutoff >480 ms.

Nota importante: I criteri di eleggibilità sopra elencati sono interpretati letteralmente e non possono essere derogati.