PINとシンチリマブ併用療法による、肝転移を有する既治療pMMR/MSS大腸癌に対する治療
進行性pMMR/MSS大腸癌肝転移患者に対するピロトーシス誘導性ニューカッスル病腫瘍溶解性ウイルス（PIN）プラスシンチリマブ（抗PD1抗体）の治療：オープンラベル、無作為化、第I相試験。
この単一施設、非盲検、第I相試験では、PINと抗プログラム細胞死-1（抗PD1）抗体治療レジメン（シンチリマブ）の併用による安全性と有効性が、肝転移を有する進行性プロフィシエントミスマッチ修復／マイクロサテライト安定（pMMR／MSS）大腸癌（CRC）患者において評価されます。 合計25～30人の患者が登録され、PINプラスシンチリマブ併用治療を受ける予定です。 目的は以下の通りです：
1).上記併用治療レジメンの安全性と抗腫瘍効果を評価する。 2).PIN投与後の末梢血（PB）における特殊表現型のPIN誘導CD8+ T細胞の動的変化および分子特性、ならびに腫瘍微小環境（TME）の変換を検出する。 3).毒性と有効性の免疫学的または臨床的予測バイオマーカーを評価する。
調査の概要
詳細な説明
大腸癌患者の40％以上が病気の経過中に肝転移を経験し、最大50％が切除不能な状態で現れます。 外科的介入がない場合や術後再発の場合、全身療法のみで治療を受けた患者の生存率は非常に低く、特にpMMR/MSS（抗PD1抗体治療にほとんど反応しない）の患者は顕著です。
いくつかの臨床研究では、腫瘍溶解性ウイルス（OV）が原発性および転移性肝腫瘍を含むさまざまな悪性腫瘍の患者に臨床的利益をもたらすことが示されています。近年、開発中または臨床段階にある新世代のOVは、より良い安全性と強力な抗腫瘍能力を示しています。 遺伝子工学を通じて、OVは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、インターロイキン-12（IL-12）など、抗腫瘍効果を持つ標的遺伝子を発現させることができ、その抗腫瘍効果をさらに高めます。 これらの進歩にもかかわらず、より持続的な抗腫瘍免疫応答と長期的な利益をどのように得るかは、依然として緊急の臨床課題です。
これまでの研究では、ニューカッスル病腫瘍溶解性ウイルス（NDV）が正常細胞を傷つけずに選択的に腫瘍細胞に感染し、許容できる安全性を示すことが確認されています。 この研究では、研究者らは新規PINを開発しました。 難治性進行性原発性肝細胞癌患者で実施された前臨床研究および臨床研究の両方で、PINと抗PD1抗体療法を組み合わせることで、免疫抑制性微小環境を逆転させ、「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍に変え、局所的および全身的な抗腫瘍免疫応答を引き起こし、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の有効性を大幅に改善することが示されています。 これらの知見に基づき、研究者らは、肝転移を伴う進行性pMMR/MSS大腸癌患者におけるPINとシンチリマブ併用療法の安全性および抗腫瘍活性を評価するために、この臨床試験を実施しています。
この研究では、肝転移を伴う進行性pMMR/MSS大腸癌の25〜30名の被験者を登録します。 第1サイクルの初期投与量は、注射可能な病変の数、その最長径、および腫瘍容積容量に基づいて、4e9または8e9ウイルス粒子と決定されます。
第1サイクルの治療後、PINの後続投与量および注射部位は、以下の原則に従って、注射腫瘍塊の許容容積に基づいて調整されます：
PIN注射頻度：0日目および3日目、3週間ごとに8サイクル；注射病変の不在、疾患進行（PD）、または重篤な耐容不能な有害事象（AE）がない限り。
PIN注射用量：
- a. 最大径＜5 cmの単一注射可能病変を有する患者の場合、初期サイクルのPIN用量は4e9ウイルス粒子です。 後続サイクルでは、この4e9の用量を維持するか、病変の注射容積収容能力に基づいて8e9ウイルス粒子に増量します；b. 最大径≧5 cmの単一注射可能病変を有する患者の場合、初期サイクルのPIN用量は8e9ウイルス粒子です。 後続サイクルでは、病変の注射容積収容能力に基づいて、この8e9の用量を維持します。
- a. 2つの注射可能病変を有する患者の場合、注射は2サイクル後に2つの病変間で交互に行われます。 初期サイクルのPIN用量は4e9ウイルス粒子であり、第2サイクルではこの4e9の用量を維持するか、腫瘍容積の収容能力に基づいて8e9ウイルス粒子に増量します；b. 最大径≧5 cmの注射可能病変を有する患者の場合、初期サイクルのPIN用量は8e9ウイルス粒子であり、後続サイクルではこの8e9の用量を維持するか、病変の収容能力に基づいて4e9ウイルス粒子に減量します。
- a. 複数の注射可能病変（≧3）を有する患者の場合、各注射可能病変で1〜2サイクルの注射後、病変間で注射が交互に行われます。 各病変の初期注射用量は、病変の大きさによって決定されます；b. 病変＜3 cmの場合、初期サイクルの用量は4e9ウイルス粒子であり、第2サイクルではこの4e9の用量を維持するか、腫瘍容積の収容能力に基づいて8e9ウイルス粒子に増量します；c. 病変≧3 cmの場合、初期サイクルの注射用量は8e9ウイルス粒子として選択され、後続サイクルではこの8e9の用量を維持するか、腫瘍容積の収容能力に基づいて4e9ウイルス粒子に減量します。
- 注射後、腫瘍の直径が0.5〜1 cm縮小した場合、注射用量は2e9ウイルス粒子に調整され、腫瘍が消失するまで継続します。
抗PD1点滴頻度：-3日目、3週間ごとに8サイクル；耐容不能な毒性またはPDが発生するまで。
目的：
主要目的は、併用レジメンの安全性および有害事象プロファイルを評価することです。
共同主要目的は、蛍光活性化細胞選別装置（FACS）による特殊表現型を有するCD8+T細胞によって評価される免疫応答です。 副次目的は、疾患制御率（DCR）、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、および生活の質を評価することです。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Weidong Han, Ph.D
- 電話番号：+86 010-66937231
- メール：hanwdrsw@sina.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Yang Liu, M.D
- 電話番号：+86 010-66939460
- メール：liuyang301blood@163.com
研究場所
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Beijing Municipality
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Beijing、Beijing Municipality、中国、100853
- Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準：
- 年齢18〜75歳（含む）。
- Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status ≤2、かつ推定余命3ヶ月以上。
- 組織学的に確認された切除不能局所進行・再発または転移性大腸癌（CRC）で肝転移を有し、少なくとも2ラインの前治療に失敗したもの。
- 免疫組織化学（IHC）法によるpMMR、またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるMSSと同定された腫瘍組織。
- 担当医師による固形腫瘍治療効果判定基準1.1（RECIST 1.1）に基づき、ベースライン時点で少なくとも1つの測定可能病変を有すること。
- 肝転移病変内に注射可能病変（直接注射または医療画像支援下での注射が適切なもの）を有する患者。具体的には、皮膚、粘膜、皮下組織、リンパ節、または内臓臓器において最長径≥10mmの注射可能病変を少なくとも1つ有すること。
- 被験者が本研究の過程で腫瘍再生検を受けることに同意していること。
以下の基準で定義される適切な臓器機能を有すること：
- 絶対好中球数（ANC）≥ 1 x 10^9/L、血小板数≥50 x 10^9/L、ヘモグロビン（Hgb）≥ 80g/L；
- 血清クレアチニン≤正常上限（ULN）の1.5倍、またはクレアチニンクリアランス（Cockcroft Gault式による推定）≥60 mL/min；
- 血清アスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）およびアラニンアミノ基転移酵素（ALT）≤ ULNの5倍；血清総ビリルビン≤ ULNの3倍；
- 心臓駆出率≥ 50%、心エコー図（ECHO）による心嚢液貯留の所見なし、臨床的に有意な心電図（ECG）所見なし；
- 国際標準化比（INR）≤ ULNの1.5倍、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤ ULNの1.5倍；
- 室内気でのベースライン酸素飽和度>91%。
- 前治療は本研究登録の4週間以上前に完了しており、被験者は≤Grade 1の毒性（血液学的毒性および脱毛などの臨床的に非有意な毒性を除く）まで回復していること。
- 妊娠可能年齢の女性に対する妊娠検査は陰性であること；男女ともに治療中およびその後の1年間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。
- 本臨床試験に自発的に参加し、インフォームド・コンセント文書に署名すること。
除外基準：
- DNAミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性（dMMR/MSI-H）CRCの患者。
- 肝転移を伴わない進行CRC。
- 登録14日前にコルチコステロイド（1日当たりプレドニゾン換算>10 mg）またはその他の免疫抑制薬による治療を受けている被験者。
- 活動性の中枢神経系疾患の関与（ただし、登録の少なくとも4週間前に治療を受け、臨床的に安定し介入を必要としない既往の脳転移患者は許可）、または有害事象共通用語基準（CTCAE）Grade ≥3の薬剤関連中枢神経系（CNS）毒性の既往歴。
- コントロール不良または静脈内（IV）抗菌薬による管理を必要とする真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在または疑い。
- 研究要件の遵守を制限する可能性のある重篤な基礎医学的状態（例：肺、腎、肝、消化器、または神経学的）または精神医学的状態、またはその他の問題。
- 登録28日前以内に大手術または外傷が発生した、または重篤な副作用が回復していない。
- 登録前4週間または5半減期内に細胞毒性化学薬品、モノクローナル抗体、免疫療法、またはその他の介入を受けた。
- 登録前3ヶ月以内に放射線療法を受けた。
- 原発性免疫不全または免疫抑制療法を必要とする自己免疫疾患の患者。
- 大量胸水または腹水など、コントロール不良の漿膜液の存在。
- 治療開始前3年以内の既往または併存がん（根治治療された上皮内子宮頸癌、非黒色腫皮膚癌、表在性膀胱腫瘍[Ta（非浸潤性腫瘍）、Tis（上皮内癌）、T1（固有層浸潤腫瘍）]を除く）。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性検査結果が既知。
- 既往の臓器同種移植または同種造血幹細胞移植。
- 研究薬成分に対するアレルギーまたは不耐性の既往歴。
- 妊娠中または授乳中。妊娠可能な女性は登録前7日以内に妊娠検査を受け、陰性結果が文書化されている必要がある。
- 他の試験に参加中である、または4週間以内に撤退した。
- 研究者が臨床試験に不適切であると判断するその他の理由。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：PIN+シンチリマブ
PIN注射中止から16週間後に疾患再発または進行を経験した患者において、PIN注射可能な病変がある場合は、併用療法を再開します。 注射可能な病変がない場合に、PINによって誘導された特異的T細胞を末梢血で検出できる場合は、その特異的T細胞を増幅・輸血して救済療法を行います。 |
1.初期治療段階: PIN注射頻度: 第0日および第3日、3週間ごとに8サイクル; PIN注射用量: サイクル1: 注射可能病変数、その最長径、および腫瘍体積容量に基づき4e9または8e9ウイルス粒子。サイクル2〜8: 腫瘍体積容量に基づき4e9または8e9ウイルス粒子。シンチリマブ: 第-3日、3週間ごとに8サイクル; 2.維持治療段階: 注射病変なし: シンチリマブ: 第1日、3週間ごとに2年間またはPDまたは重篤な耐容不能な有害事象が発生するまで。注射病変あり: PIN: 腫瘍体積容量に基づき4e9または8e9ウイルス粒子、6週間ごとに（最初の24週間以内）、その後8週間ごとに2年間または注射病変の喪失、PD、または重篤な耐容不能な有害事象が発生するまで。シンチリマブ: 第1日、3週間ごとに2年間またはPDまたは重篤な耐容不能な有害事象が発生するまで。3.救済治療段階: 投与量および投与頻度は初期治療段階および維持治療段階を参照。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療関連有害事象の発現率。
時間枠：治療開始後最大12ヶ月間。
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治療関連の有害事象（AEs）は、治療開始以降に発生したあらゆる有害な医学的事象を指し、これらの有害性は有害事象共通用語規準（CTCAE）V5.0によって評価されます。
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治療開始後最大12ヶ月間。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ドー
時間枠：治療の開始から最大5年。
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DORは、最初のCRまたはPRの日付（その後確認されます）として、調査官によって評価されたPDまたは原因に関係なく死亡として定義されます。
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治療の開始から最大5年。
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PFS
時間枠：治療の開始から最大5年。
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PFSは、治療の開始から調査員によって評価されたPDの日付まで、または死亡の原因として定義されます。
分析データのカットオフ日によって進行の基準を満たしていない参加者は、最後の評価可能な疾患評価日に検閲されました。
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治療の開始から最大5年。
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OS
時間枠：治療の開始から最大5年。
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OSは、治療の開始から死亡日までの時間として定義されます。
分析データのカットオフ日で死亡していない被験者は、最後の連絡日に検閲されます。
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治療の開始から最大5年。
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DCR
時間枠：治療の開始から最大2年。
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DCRには、固形腫瘍（IRECIST）基準または固形腫瘍（MRECIST）基準における修正された反応評価基準における免疫応答評価基準に従って、研究者によって定義された完全な反応（CR）、部分反応（PR）、および安定した疾患（SD）が含まれます。
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治療の開始から最大2年。
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ORR
時間枠：治療の開始から最大2年。
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ORRには、IRECISTまたはMRECIST基準に従って調査員によって定義されたCRとPRが含まれます。
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治療の開始から最大2年。
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生活の質の評価。
時間枠：治療の開始から6週間ごとに2年ごとに。
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生活の質は、癌の生活の質アンケート（EORTC QLQ） - コア30（C30）の研究と治療のための欧州機関によって、すべてのがん患者のコアスケールで、合計30項目があります。
その中で、項目29と30は7つのレベルに分かれています。
被験者の回答に基づいて、1ポイントから7ポイントのスコアが付けられます。
他のアイテムは4つのレベルに分かれています：決して、少し、かなり、そしてたくさん。
スコアリングの場合、スコアを1ポイントから4ポイントに直接割り当てます。研究者は、合計スコアを計算することにより、生活の質の変化を評価します。
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治療の開始から6週間ごとに2年ごとに。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫学的反応。
時間枠：PBサンプルは、各治療サイクル（各サイクルは21日間）の間に、少なくとも0日目（PIN投与前）、3日目（PIN投与前）、および6日目に採取されます
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PIN注射によって誘導される特殊な表現型を有するCD8+ T細胞の動態および分子特性と治療成績との関連性。
CD8+ T細胞の数とその抗腫瘍効果との関係を分析した。
PIN注射後に原発性または獲得性耐性を示す患者の末梢血（PB）におけるCD8+ T細胞の数と機能を分析し、耐性の主要な細胞および分子メカニズムをまとめる。
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PBサンプルは、各治療サイクル（各サイクルは21日間）の間に、少なくとも0日目（PIN投与前）、3日目（PIN投与前）、および6日目に採取されます
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血清中のサイトカインおよび抗PIN抗体のレベル。
時間枠：末梢血（PB）サンプルは、各治療サイクル（各サイクルは21日間）中、少なくとも0日目（PIN注射前）、3日目（PIN注射前）、および6日目に採取されます。
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主なサイトカインには、インターロイキン-1β（IL-1β）（pg / ml）、IL-2（U / ml）、IL-6（pg / ml）、IL-10（pg / ml）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）（pg / ml）などが含まれます。
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末梢血（PB）サンプルは、各治療サイクル（各サイクルは21日間）中、少なくとも0日目（PIN注射前）、3日目（PIN注射前）、および6日目に採取されます。
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Lilin Ye, Ph.D、Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
- スタディディレクター：Weidong Han, Ph.D、Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
- スタディディレクター：Guanghua Rong, Ph.D、Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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