PIN i kombinasjon med Sintilimab ved tidligere behandlet pMMR/MSS CRC med levermetastaser
Behandling med Pyroptosis-inducerende Newcasstle Disease Oncolytisk Virus (PIN) pluss Sintilimab (Anti-PD1-antistoff) for pasienter med avansert pMMR/MSS kolorektalkreft med levermetastaser: en åpen, randomisert, fase I-studie.
I dette enkelt-senter, åpen-merket, fase I-studien vil sikkerheten og effektiviteten av PIN i kombinasjon med anti-programmert celletedelse -1 (anti-PD1) antistoff-terapeutisk regime (sintilimab) bli evaluert hos pasienter med avansert proficient mismatch repair/mikrosatellitt stabil (pMMR/MSS) kolorektalkreft (CRC) med levere-metastaser. Totalt planlegges 25 til 30 pasienter å bli inkludert og motta PIN pluss sintilimab kombinert behandling. Den har som mål å:
1). vurdere sikkerheten og antikreft-effektene av ovennevnte kombinerte behandlingsregime. 2). detektere de dynamiske endringene og molekylære egenskapene til PIN-induserte CD8+ T-celler med spesialfenotype i perifert blod (PB) og transformasjon av tumormikromiljø (TME) etter behandling med PIN. 3). evaluere de immunologiske eller kliniske prediktive biomarkørene for toksisitet og effektivitet.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Over 40 % av pasienter med kolorektalkreft opplever levermetastaser i løpet av sykdomsforløpet, og opptil 50 % presenterer med ikke-resektabel sykdom.
Uten kirurgisk inngrep eller i tilfeller av postoperativ tilbakefall, er overlevelsen for pasienter behandlet med kun systemiske terapier dårlig, spesielt for de med pMMR/MSS (som nesten ikke responderer på anti-PD1-antistoffbehandling).
Flere kliniske studier har funnet at onkolyttiske virus (OV) kan gi kliniske fordeler til pasienter med ulike ondartede svulster, inkludert primære og metastatiske leversvulster.
I de siste årene har nye generasjoner av OV utviklet eller i kliniske stadier vist bedre sikkerhet og sterkere anti-tumor evne.
Gjennom genmodifisering kan OV uttrykke målgener som har anti-tumor effekter, som granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), interleukin-12 (IL-12), osv., og dermed ytterligere forsterke deres anti-tumor effekter.
Til tross for disse fremskrittene, er hvordan man oppnår en mer varig anti-tumor immunrespons og langsiktige fordeler fortsatt et presserende klinisk problem.
Tidligere studier har bekreftet at Newcastle-syke onkolyttisk virus (NDV) kan selektivt infisere svulstceller mens normale celler spares, og viser et akseptabelt sikkerhetsprofil.
I denne studien har forskere utviklet en ny PIN.
Prekliniske studier og kliniske studier utført på pasienter med refraktær avansert primær levercellekreft har begge vist at kombinasjon av PIN med anti-PD1-antistoffterapi kan reversere det immunsuppressive mikromiljøet og transformere «kalde» svulster til «varme» svulster, og dermed utløse lokale og systemiske anti-tumor immunresponser og betydelig forbedre effekten av immun-sjekkpunkt-hemmeren (ICI).
Basert på disse funnene, gjennomfører forskere denne kliniske studien for å evaluere sikkerheten og anti-tumor aktiviteten til PIN og sintilimab kombinasjonsbehandling hos pasienter med avansert pMMR/MSS kolorektalkreft med levermetastaser.
I denne studien vil 25 til 30 deltakere med avansert pMMR/MSS kolorektalkreft med levermetastaser inkluderes.
Startdosen for den første syklusen vil bli bestemt som 4e9 eller 8e9 viruspartikler basert på antall injiserbare lesjoner, deres lengste diameter og svulstvolumkapasitet.
Etter den første behandlingssyklusen vil den påfølgende dosen og injeksjonsstedene for PIN justeres basert på det tillatte volumet av den injiserte svulstmassen, i henhold til følgende prinsipper:
PIN-injeksjonsfrekvens: dag 0 og dag 3, hver 3. uke i 8 sykluser; med mindre injeksjonslesjon ikke er tilgjengelig, sykdomsprogresjon (PD) eller alvorlige uutholdelige bivirkninger (AEs) oppstår.
PIN-injeksjonsdosering:
- a. For pasienter med en enkelt injiserbar lesjon med en maksimal diameter på <5 cm, er startdosen for PIN i den første syklusen 4e9 viruspartikler.
Påfølgende sykluser vil opprettholde denne dosen på 4e9 eller øke den til 8e9 viruspartikler basert på lesjonens kapasitet til å romme injeksjonsvolumet; b.
For pasienter med en enkelt injiserbar lesjon med en maksimal diameter på ≥5 cm, er startdosen for PIN i den første syklusen 8e9 viruspartikler.
Påfølgende sykluser vil opprettholde denne dosen på 8e9 viruspartikler basert på lesjonens kapasitet til å romme injeksjonsvolumet. - a. For pasienter med to injiserbare lesjoner, vil injeksjoner veksles mellom de to lesjonene etter to sykluser.
Startdosen for PIN i den første syklusen er 4e9 viruspartikler, og den andre syklusen vil opprettholde denne dosen på 4e9 eller øke den til 8e9 viruspartikler basert på svulstvolumets kapasitet; b. For pasienter med injiserbare lesjoner med en maksimal diameter på ≥5 cm, er startdosen for PIN i den første syklusen 8e9 viruspartikler, og påfølgende sykluser vil opprettholde denne dosen på 8e9 eller redusere den til 4e9 viruspartikler basert på lesjonens kapasitet. - a. For pasienter med flere injiserbare lesjoner (≥ 3), etter 1-2 sykluser med injeksjoner i hver injiserbar lesjon, veksles injeksjoner mellom lesjoner.
Startinjekteringsdosen for hver lesjon bestemmes av størrelsen på lesjonen; b. For lesjoner <3 cm, er dosen i den første syklusen 4e9 viruspartikler, og den andre syklusen vil opprettholde denne dosen på 4e9 eller øke den til 8e9 viruspartikler basert på svulstvolumets kapasitet; c. For lesjoner ≥3 cm, velges startinjekteringsdosen i den første syklusen som 8e9 viruspartikler, og påfølgende sykluser vil opprettholde denne dosen på 8e9 eller redusere den til 4e9 viruspartikler basert på svulstvolumets kapasitet. - Etter injeksjoner, hvis svulsten krymper med 0,5-1 cm i diameter, bør injeksjonsdosen justeres til 2e9 viruspartikler til svulsten forsvinner.
Anti-PD1-infusjonsfrekvens: dag -3, hver 3. uke i 8 sykluser; til uakseptabel toksisitet oppstår eller PD.
Mål:
Det primære målet er å vurdere sikkerheten og bivirkningsprofilen til kombinasjonsregimet.
Det medprimære målet er immunrespons, vurdert ved CD8+ T-celler med spesiell fenotype ved Fluorescence Activating Cell Sorter (FACS).
De sekundære målene er å evaluere sykdomskontrollrate (DCR), objektiv responsrate (ORR), responsvarighet (DOR), progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) og livskvalitet.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Weidong Han, Ph.D
- Telefonnummer: +86 010-66937231
- E-post: hanwdrsw@sina.com
Studer Kontakt Backup
- Navn: Yang Liu, M.D
- Telefonnummer: +86 010-66939460
- E-post: liuyang301blood@163.com
Studiesteder
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kina, 100853
- Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder 18-75 (inklusive).
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus ≤2 og estimert forventet levealder på mer enn 3 måneder.
- Histologisk bekreftet diagnose av uoperabel lokalavansert, tilbakevendende eller metastatisk kolorektalkreft (CRC) med levermetastaser som har mislyktes med minst to tidligere behandlingslinjer.
- Svulstvev identifisert som pMMR ved immunhistokjemi (IHC) metode eller MSS ved polymerasekjedereaksjon (PCR).
- Minst én målebar lesjon ved baseline i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 (RECIST 1.1).
- Pasienter med injiserbare lesjoner (de som er egnet for direkte injeksjon eller injeksjon med hjelp av medisinsk bildebehandling) i levermetastasene, definert som følger: minst én injiserbar lesjon i huden, slimhinnen, underhudsfettet, lymfeknuter eller indre organer med en lengste diameter ≥10 mm.
- Deltakere er villige til å akseptere svulstrebiopsi i løpet av denne studien.
Tilstrekkelig organfunksjon definert av følgende kriterier:
- Absolutt neutrofiltall (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L, blodplater ≥50 x 10⁹/L, hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
- Serumkreatinin ≤1,5 øvre normalgrense (ØNG) eller kreatininklaring (estimert ved Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min;
- Serum aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤5 x ØNG; totalt serum-bilirubin ≤3 x ØNG;
- Hjertets utstøtningsfraksjon ≥ 50%, ingen tegn på perikardial væske ved ekkokardiografi (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn;
- Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 x ØNG, og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ØNG;
- Baseline oksygenmetning >91% på romluft.
- Tidligere behandlinger må være fullført mer enn 4 uker før inkludering i denne studien, og deltakerne må ha bedret seg til ≤ grad 1 toksisitet (unntatt hematologisk toksisitet og klinisk ikke-signifikant toksisitet som hårtap).
- Svangerskapstest for kvinner i fruktbar alder skal være negativ; både menn og kvinner samtykker i å bruke effektiv prevensjon under behandling og i løpet av de påfølgende 12 månedene.
- Frivillig delta i denne kliniske studien og signere et informert samtykkeskjema.
Eksklusjonskriterier:
- Deltakere med DNA-mismatch-reparasjonsdefekt eller mikrosatellitt-instabilitet-høy (dMMR/MSI-H) CRC.
- Avansert CRC uten levermetastaser.
- Deltakere som behandles med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før inkludering.
- Aktiv sentralnervesystem-sykdom (men tillater pasienter med tidligere hjernemetastaser behandlet minst 4 uker før inkludering som er klinisk stabile og ikke krever intervensjon), eller tidligere historie med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≥3 legemiddelrelatert sentralnervesystem (CNS) toksisitet.
- Tilstedeværelse eller mistanke om sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller krever intravenøse (IV) antimikrobielle midler for behandling.
- Alvorlig underliggende medisinsk (f.eks. lunge-, nyre-, lever-, gastrointestinal eller nevrologisk) eller psykisk tilstand eller annet problem som vil begrense samsvar med studie-kravene.
- Stor kirurgi eller traume inntruffet innen 28 dager før inkludering, eller store bivirkninger har ikke bedret seg.
- Mottatt cytotoksiske kjemikalier, monoklonale antistoffer, immunterapi eller annen intervensjon innen 4 uker eller 5 halveringstider før inkludering.
- Mottatt strålebehandling innen 3 måneder før inkludering.
- Pasienter med primærimmunsvikt eller autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi.
- Tilstedeværelse av ukontrollerbar serøs membranvæske, som massivt pleuralt effusjon eller ascites.
- Tidligere eller samtidig kreft innen 3 år før behandlingsstart, unntatt kurativt behandlet cervixcancer in situ, ikke-melanom hudkreft, overfladiske blæretumorer [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (carcinoma in situ) og T1 (tumor invaderer lamina propria)].
- Kjent positiv testresultat for humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
- Tidligere organtransplantasjoner eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
- Historie med allergi eller intoleranse mot studielegemiddelkomponenter.
- Gravid eller ammende. Kvinner i fruktbar alder må ha en svangerskapstest utført innen 7 dager før inkludering, og et negativt resultat må dokumenteres.
- Deltar i andre studier eller trakk seg innen 4 uker.
- Forskere mener at andre årsaker ikke er egnet for kliniske studier.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: PIN+sintilimab
For pasienter som opplever sykdomstilbakefall eller progresjon 16 uker etter å ha avsluttet PIN-injeksjon, hvis det er tilgjengelige lesjoner for PIN-injeksjon, vil kombinasjonsterapien gjenopptas. Hvis spesifikke T-celler indusert av PIN kan påvises i perifert blod når det ikke er injiserbare lesjoner, vil de spesifikke T-cellene bli forsterket og transfundert for redningsterapi. |
1.Initial behandlingsfase: PIN-injeksjonsfrekvens: dag 0 og dag 3, hver 3. uke i 8 sykluser; PIN-injeksjonsdose: Syklus 1: 4e9 eller 8e9 virale partikler basert på antall injiserbare lesjoner, deres lengste diameter og svulstvolumkapasitet.
Syklus 2~8: 4e9 eller 8e9 virale partikler basert på svulstvolumets kapasitet. Sintilimab: dag -3, hver 3. uke i 8 sykluser; 2.Vedlikeholdsbehandlingsfase: Ingen injeksjonslesjon: Sintilimab: dag 1, hver 3. uke i opptil 2 år med mindre PD eller alvorlige uutholdelige bivirkninger.
Har injeksjonslesjon: PIN: 4e9 eller 8e9 virale partikler basert på svulstvolumets kapasitet, hver 6. uke (innen første 24 uker), deretter hver 8. uke i opptil 2 år med mindre injeksjonslesjon ikke er tilgjengelig, PD eller alvorlige uutholdelige bivirkninger. Sintilimab: dag 1, hver 3. uke i opptil 2 år med mindre PD eller alvorlige uutholdelige bivirkninger.
3.Redningsbehandlingsfase: Dose og administreringsfrekvens henvises til initial behandlingsfase og vedlikeholdsbehandlingsfase.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger.
Tidsramme: Opptil 12 måneder siden behandlingen ble startet.
|
Behandlingsrelaterte bivirkninger er definert som alle uønskede medisinske hendelser som oppstår etter behandlingsstart og gradering av disse toksisitetene etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0.
|
Opptil 12 måneder siden behandlingen ble startet.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dor
Tidsramme: Opptil 5 år siden igangsetting av behandlingen.
|
DOR er definert som datoen for deres første CR eller PR (som deretter bekreftes) til PD vurdert av etterforskere, eller død uansett årsak.
|
Opptil 5 år siden igangsetting av behandlingen.
|
|
PFS
Tidsramme: Opptil 5 år siden igangsetting av behandlingen.
|
PFS er definert som tiden fra igangsetting av behandling til datoen for PD vurdert av etterforskere, eller død noen årsak.
Deltakerne som ikke oppfyller kriteriene for progresjon av analysedataavskjæringsdatoen, ble sensurert på deres siste evaluerbare sykdomsvurderingsdato.
|
Opptil 5 år siden igangsetting av behandlingen.
|
|
OS
Tidsramme: Opptil 5 år siden igangsetting av behandlingen.
|
OS er definert som tiden fra igangsetting av behandling til dødsdato.
Emner som ikke har dødd av analysedataavskjæringsdatoen, vil bli sensurert på deres siste kontaktdato.
|
Opptil 5 år siden igangsetting av behandlingen.
|
|
DCR
Tidsramme: Opptil 2 år siden igangsetting av behandlingen.
|
DCR inkluderer fullstendig respons (CR), delvis respons (PR) og stabil sykdom (SD) definert av etterforskere i henhold til kriterier for immunrespons evaluering i solide svulster (IRECIST) kriterier eller modifiserte kriterier for responsevaluering av kriterier i solide svulster (MRECIST).
|
Opptil 2 år siden igangsetting av behandlingen.
|
|
Orr
Tidsramme: Opptil 2 år siden igangsetting av behandlingen.
|
ORR inkluderer CR og PR definert av etterforskere i henhold til Irecist eller Mrcist -kriterier.
|
Opptil 2 år siden igangsetting av behandlingen.
|
|
Livsvurdering.
Tidsramme: Hver 6. uke opp til 2 år siden igangsetting av behandlingen.
|
Livskvalitet vil bli evaluert av europeisk organisasjon for forskning og behandling av kreftkvalitet i Life-spørreskjemaet (EORTC QLQ) -Core 30 (C30) en kjerneskala for alle kreftpasienter, med totalt 30 elementer.
Blant dem er elementene 29 og 30 delt inn i syv nivåer.
Basert på svarene fra fagene, blir de scoret fra 1 til 7 poeng.
Andre gjenstander er delt inn i fire nivåer: aldri, litt, ganske mye og mye.
Når du scorer, tilordner direkte en poengsum fra 1 til 4 poeng. Forskerne vil vurdere endringer i livskvaliteten ved å beregne totale score.
|
Hver 6. uke opp til 2 år siden igangsetting av behandlingen.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Immunologisk respons.
Tidsramme: PB-prøver samles minst på dag 0 (før PIN-injeksjon), 3 (før PIN-injeksjon) og 6 i hver behandlingssyklus (hver syklus er 21 dager)
|
Dynamikk og molekylære egenskaper hos CD8+ T-celler med spesielle fenotyper indusert av PIN-injeksjon og dens sammenheng med behandlingsutfallet.
Forholdet mellom antallet CD8+ T-celler og dens anti-tumor effekt ble analysert.
For å analysere antallet og funksjonen til CD8+ T-celler i PB hos pasienter med primær eller ervervet resistens etter PIN-injeksjon og for å oppsummere de viktigste cellulære og molekylære mekanismene for resistens.
|
PB-prøver samles minst på dag 0 (før PIN-injeksjon), 3 (før PIN-injeksjon) og 6 i hver behandlingssyklus (hver syklus er 21 dager)
|
|
Nivået av cytokiner og anti-PIN-antistoffer i serum.
Tidsramme: PB-prøver samles minst på dag 0 (før PIN-injeksjon), 3 (før PIN-injeksjon) og 6 under hver behandlingssyklus (hver syklus er 21 dager)
|
Cytokinene omfatter hovedsakelig interleukin-1beta (IL-1β) (pg/ml), IL-2(U/ml), IL-6(pg/ml), IL-10(pg/ml), tumor necrosis factor-α (TNF-α)(pg/ml), m.fl.
|
PB-prøver samles minst på dag 0 (før PIN-injeksjon), 3 (før PIN-injeksjon) og 6 under hver behandlingssyklus (hver syklus er 21 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studieleder: Lilin Ye, Ph.D, Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
- Studieleder: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
- Studieleder: Guanghua Rong, Ph.D, Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- CHN-PLAGH-BT-098
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .