PIN in Combinazione Con Sintilimab in pMMR/MSS CRC Precedentemente Trattato Con Metastasi Epatiche
Trattamento con Virus Oncolitico della Malattia di Newcastle Inducibile Piroptosi (PIN) Più Sintilimab (Anticorpo Anti-PD1) per Pazienti con Carcinoma Colorettale pMMR/MSS Avanzato con Metastasi Epatiche: uno Studio Aperto, Randomizzato, di Fase I.
In questo studio monocentrico, in aperto, di fase I, saranno valutate la sicurezza e l'efficacia di PIN in combinazione con il regime terapeutico anticorpale anti-programmed cell death -1 (anti-PD1) (sintilimab) in pazienti con carcinoma colorettale (CRC) avanzato con riparazione abbinata proficiente/microsatellite stabile (pMMR/MSS) con metastasi epatiche. Sono previsti un totale di 25-30 pazienti da arruolare e da sottoporre al trattamento combinato PIN più sintilimab. Lo studio mira a:
1).valutare la sicurezza e gli effetti antitumorali del suddetto regime di trattamento combinato. 2).rilevare i cambiamenti dinamici e le caratteristiche molecolari delle cellule T CD8+ indotte da PIN con fenotipo speciale nel sangue periferico (PB) e la trasformazione del microambiente tumorale (TME) dopo il trattamento con PIN. 3).valutare i biomarcatori predittivi immunologici o clinici per la tossicità e l'efficacia.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Oltre il 40% dei pazienti con CRC presenta metastasi epatiche durante il decorso della malattia, e fino al 50% presenta una malattia non resecabile. Senza intervento chirurgico o in caso di recidiva postoperatoria, la sopravvivenza per i pazienti trattati solo con terapie sistemiche è scarsa, in particolare per quelli con pMMR/MSS (che rispondono quasi per nulla al trattamento con anticorpi anti-PD1).
Diversi studi clinici hanno riscontrato che i virus oncolitici (OVs) possono offrire benefici clinici a pazienti con vari tumori maligni, inclusi tumori epatici primari e metastatici. Negli ultimi anni, le nuove generazioni di OVs sviluppate o in fase clinica hanno mostrato una migliore sicurezza e capacità antitumorali più potenti. Attraverso l'ingegneria genetica, gli OVs possono esprimere geni target con effetti antitumorali, come il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), l'interleuchina-12 (IL-12), ecc., migliorando ulteriormente i loro effetti antitumorali. Nonostante questi progressi, come ottenere una risposta immunitaria antitumorale più duratura e benefici a lungo termine rimane una questione clinica urgente.
Studi precedenti hanno confermato che il virus oncolitico della malattia di Newcastle (NDV) può infettare selettivamente le cellule tumorali risparmiando quelle normali, dimostrando un profilo di sicurezza accettabile. In questo studio, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo PIN. Studi preclinici e studi clinici condotti su pazienti con carcinoma epatocellulare primario avanzato refrattario hanno entrambi dimostrato che combinare il PIN con la terapia con anticorpi anti-PD1 può invertire il microambiente immunosoppressivo e trasformare tumori "freddi" in tumori "caldi", innescando così risposte immunitarie antitumorali locali e sistemiche e migliorando significativamente l'efficacia dell'inibitore del checkpoint immunitario (ICI). Sulla base di questi risultati, i ricercatori stanno conducendo questo studio clinico per valutare la sicurezza e l'attività antitumorale della terapia combinata PIN e sintilimab in pazienti con CRC avanzato pMMR/MSS con metastasi epatiche.
In questo studio, saranno arruolati da 25 a 30 soggetti con CRC avanzato pMMR/MSS con metastasi epatiche. La dose iniziale per il primo ciclo sarà determinata come 4e9 o 8e9 particelle virali in base al numero di lesioni iniettabili, al loro diametro maggiore e alla capacità volumetrica del tumore.
Dopo il primo ciclo di trattamento, la dose successiva e i siti di iniezione del PIN saranno adattati in base al volume ammissibile della massa tumorale iniettata, secondo i seguenti principi:
Frequenza di iniezione del PIN: giorno 0 e giorno 3, ogni 3 settimane per 8 cicli; a meno che non vi sia indisponibilità della lesione iniettabile, progressione della malattia (PD) o eventi avversi (AEs) gravi e intollerabili.
Dosaggio dell'iniezione di PIN:
- a. Per pazienti con una singola lesione iniettabile con diametro massimo <5 cm, la dose di PIN del ciclo iniziale è di 4e9 particelle virali. I cicli successivi manterranno questa dose di 4e9 o la aumenteranno a 8e9 particelle virali in base alla capacità della lesione di accogliere il volume di iniezione; b. Per pazienti con una singola lesione iniettabile con diametro massimo ≥5 cm, la dose di PIN del ciclo iniziale è di 8e9 particelle virali. I cicli successivi manterranno questa dose di 8e9 particelle virali in base alla capacità della lesione di accogliere il volume di iniezione.
- a. Per pazienti con due lesioni iniettabili, le iniezioni si alterneranno tra le due lesioni dopo due cicli. La dose di PIN del ciclo iniziale è di 4e9 particelle virali, e il secondo ciclo manterrà questa dose di 4e9 o la aumenterà a 8e9 particelle virali in base alla capacità volumetrica del tumore; b. Per pazienti con lesioni iniettabili con diametro massimo ≥5 cm, la dose di PIN del ciclo iniziale è di 8e9 particelle virali, e i cicli successivi manterranno questa dose di 8e9 o la ridurranno a 4e9 particelle virali in base alla capacità della lesione.
- a. Per pazienti con più lesioni iniettabili (≥ 3), dopo 1-2 cicli di iniezioni in ciascuna lesione iniettabile, le iniezioni si alternano tra le lesioni. La dose di iniezione iniziale per ciascuna lesione è determinata dalla dimensione della lesione; b. Per lesioni <3 cm, la dose del ciclo iniziale è di 4e9 particelle virali, e il secondo ciclo manterrà questa dose di 4e9 o la aumenterà a 8e9 particelle virali in base alla capacità volumetrica del tumore; c. Per lesioni ≥3 cm, la dose di iniezione del ciclo iniziale è selezionata come 8e9 particelle virali, e i cicli successivi manterranno questa dose di 8e9 o la ridurranno a 4e9 particelle virali in base alla capacità volumetrica del tumore.
- Dopo le iniezioni, se il tumore si riduce di 0,5-1 cm di diametro, la dose di iniezione deve essere regolata a 2e9 particelle virali fino alla scomparsa del tumore.
Frequenza di infusione anti-PD1: giorno -3, ogni 3 settimane per 8 cicli; fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o PD.
Obiettivi:
L'obiettivo primario è valutare la sicurezza e il profilo degli eventi avversi del regime combinato.
L'obiettivo coprimario è la risposta immunitaria, valutata mediante cellule T CD8+ con fenotipo speciale tramite Fluorescence Activating Cell Sorter (FACS). Gli obiettivi secondari sono valutare il tasso di controllo della malattia (DCR), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la qualità della vita.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Weidong Han, Ph.D
- Numero di telefono: +86 010-66937231
- Email: hanwdrsw@sina.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Yang Liu, M.D
- Numero di telefono: +86 010-66939460
- Email: liuyang301blood@163.com
Luoghi di studio
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Cina, 100853
- Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Età 18-75 (inclusi).
- Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 e aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi.
- Diagnosi istologicamente confermata di CRC localmente avanzato non resecabile, recidivante o metastatico con metastasi epatiche che hanno fallito almeno due linee di trattamento precedente.
- I tessuti tumorali sono stati identificati come pMMR mediante metodo di immunoistochimica (IHC) o MSS mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
- Almeno una lesione misurabile al basale secondo i criteri di valutazione della risposta RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1) degli investigatori.
- Pazienti con lesioni iniettabili (quelle adatte per iniezione diretta o iniezione con l'assistenza di imaging medico) nelle lesioni metastatiche epatiche, definite come segue: almeno una lesione iniettabile nella pelle, mucosa, tessuto sottocutaneo, linfonodo o organo viscerale con un diametro maggiore ≥10 mm.
- I soggetti sono disposti ad accettare una ribiopsia tumorale durante il processo di questo studio.
Funzione d'organo adeguata come definita dai seguenti criteri:
- Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, conta piastrinica ≥50 x 10^9/L, emoglobina (Hgb) ≥ 80g/L;
- Creatinina sierica ≤1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina (stimata con Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min;
- Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 x ULN; bilirubina sierica totale ≤3 x ULN);
- Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessuna evidenza di versamento pericardico determinata da ecocardiogramma (ECHO) e nessun riscontro elettrocardiografico (ECG) clinicamente significativo;
- Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 volte ULN;
- Saturazione di ossigeno basale >91% in aria ambiente.
- I trattamenti precedenti devono essere stati completati da più di 4 settimane prima dell'arruolamento in questo studio e i soggetti devono essersi ripresi da tossicità ≤ grado 1 (eccetto per tossicità ematologiche e tossicità clinicamente non significative come l'alopecia).
- I test di gravidanza per le donne in età fertile devono essere negativi; sia uomini che donne hanno accettato di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e durante l'anno successivo.
- Partecipare volontariamente a questa sperimentazione clinica e firmare un modulo di consenso informato.
Criteri di esclusione:
- Partecipanti con CRC carente di riparazione della mancata corrispondenza del DNA o con instabilità dei microsatelliti elevata (dMMR/MSI-H).
- CRC avanzato senza metastasi epatiche.
- I soggetti sono in trattamento con corticosteroidi (>10 mg al giorno di equivalente di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento.
- Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (ma sono consentiti pazienti con precedenti metastasi cerebrali trattate almeno 4 settimane prima dell'arruolamento che sono clinicamente stabili e non richiedono intervento) o precedente storia di tossicità correlata al farmaco del sistema nervoso centrale (CNS) di grado ≥3 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
- Presenza o sospetto di infezione fungina, batterica, virale o altra infezione che non è controllata o richiede antimicrobici per via endovenosa (IV) per la gestione.
- Qualsiasi condizione medica grave sottostante (es. polmonare, renale, epatica, gastrointestinale o neurologica) o psichiatrica o qualsiasi problema che limiterebbe l'aderenza ai requisiti dello studio.
- Chirurgia maggiore o trauma entro 28 giorni prima dell'arruolamento, o effetti collaterali maggiori non ancora recuperati.
- Ricezione di sostanze chimiche citotossiche, anticorpi monoclonali, immunoterapia o altri interventi entro 4 settimane o 5 emivite prima dell'arruolamento.
- Ricezione di radioterapia entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
- Pazienti con immunodeficienza primaria o malattie autoimmuni che richiedono terapia immunosoppressiva.
- Presenza di fluido sieroso incontrollabile, come versamento pleurico massivo o ascite.
- Precedente o concomitante cancro entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento, eccetto per carcinoma cervicale in situ curato, carcinoma cutaneo non melanoma, tumori vescicali superficiali [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore invade la lamina propria)].
- Risultato noto positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
- Precedenti trapianti di organi allogenici o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
- Storia di allergia o intolleranza ai componenti del farmaco in studio.
- Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'arruolamento e deve essere documentato un risultato negativo.
- Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione o ritiro entro 4 settimane.
- I ricercatori ritengono che altri motivi non siano adatti per le sperimentazioni cliniche.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: PIN+sintilimab
Per i pazienti che sperimentano recidiva o progressione della malattia 16 settimane dopo la sospensione dell'iniezione di PIN, se ci sono lesioni accessibili disponibili per l'iniezione di PIN, la terapia combinata sarà ripresa. Se specifici linfociti T indotti da PIN possono essere rilevati nel PB quando non ci sono lesioni iniettabili, allora i linfociti T specifici sono amplificati e trasfusi per la terapia di salvataggio. |
1.Fase di trattamento iniziale: Frequenza di iniezione di PIN: giorno 0 e giorno 3, ogni 3 settimane per 8 cicli; Dosaggio di iniezione di PIN: Ciclo 1: 4e9 o 8e9 particelle virali in base al numero di lesioni iniettabili, al loro diametro maggiore e alla capacità del volume tumorale. Ciclo 2~8: 4e9 o 8e9 particelle virali in base alla capacità del volume tumorale. Sintilimab: giorno -3, ogni 3 settimane per 8 cicli; 2.Fase di trattamento di mantenimento: Nessuna lesione iniettabile: Sintilimab: giorno 1, ogni 3 settimane fino a 2 anni a meno di PD o AE gravi intollerabili. Con lesione iniettabile: PIN: 4e9 o 8e9 particelle virali in base alla capacità del volume tumorale, ogni 6 settimane (entro le prime 24 settimane), poi ogni 8 settimane fino a 2 anni a meno di indisponibilità della lesione iniettabile, PD o AE gravi intollerabili. Sintilimab: giorno 1, ogni 3 settimane fino a 2 anni a meno di PD o AE gravi intollerabili. 3.Fase di trattamento di salvataggio: Dosaggio e frequenza di somministrazione si riferiscono alla fase di trattamento iniziale e alla fase di trattamento di mantenimento.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Incidenza di eventi avversi correlati al trattamento.
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi dall'inizio del trattamento.
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Gli eventi avversi correlati al trattamento sono definiti come qualsiasi evento medico avverso che si verifica dall'inizio del trattamento, classificando queste tossicità secondo i Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE) V5.0.
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Fino a 12 mesi dall'inizio del trattamento.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Dor
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dall'inizio del trattamento.
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DOR è definito come la data del loro primo CR o PR (che viene successivamente confermato) al PD valutato dagli investigatori o alla morte indipendentemente dalla causa.
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Fino a 5 anni dall'inizio del trattamento.
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Pfs
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dall'inizio del trattamento.
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La PFS è definita come il tempo dall'inizio del trattamento alla data del PD valutato dagli investigatori o dalla morte qualsiasi causa.
I partecipanti che non soddisfano i criteri di progressione in base alla data di taglio dei dati di analisi sono stati censurati alla loro ultima data di valutazione della malattia valutabile.
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Fino a 5 anni dall'inizio del trattamento.
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Sistema operativo
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dall'inizio del trattamento.
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L'OS è definito come il tempo dall'inizio del trattamento alla data di morte.
I soggetti che non sono morti per la data di taglio dei dati di analisi saranno censurati alla loro ultima data di contatto.
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Fino a 5 anni dall'inizio del trattamento.
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DCR
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dall'inizio del trattamento.
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DCR include risposta completa (CR), risposta parziale (PR) e malattia stabile (DS) definita dagli investigatori secondo i criteri di valutazione della risposta immunitaria nei criteri di tumori solidi (IRECIST) o criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (MRECIST).
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Fino a 2 anni dall'inizio del trattamento.
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Orr
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dall'inizio del trattamento.
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ORR include CR e PR definiti dagli investigatori secondo i criteri irecisti o mrecisti.
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Fino a 2 anni dall'inizio del trattamento.
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Valutazione della qualità della vita.
Lasso di tempo: Ogni 6 settimane fino a 2 anni dall'inizio del trattamento.
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La qualità della vita sarà valutata dall'organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del questionario sulla qualità della vita del cancro (EORTC QLQ) -Core 30 (C30) una scala centrale per tutti i pazienti con cancro, con un totale di 30 articoli.
Tra questi, gli articoli 29 e 30 sono divisi in sette livelli.
Sulla base delle risposte dei soggetti, sono segnati da 1 a 7 punti.
Altri oggetti sono divisi in quattro livelli: mai, un po ', un po' e molto.
Durante il punteggio, assegnare direttamente un punteggio da 1 a 4 punti. I ricercatori valuteranno i cambiamenti nella qualità della vita calcolando i punteggi totali.
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Ogni 6 settimane fino a 2 anni dall'inizio del trattamento.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Risposta immunologica.
Lasso di tempo: I campioni di PB sono raccolti almeno al giorno 0 (prima dell'iniezione di PIN), 3 (prima dell'iniezione di PIN) e 6 durante ogni ciclo di trattamento (ogni ciclo è di 21 giorni)
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Dinamica e caratteristiche molecolari delle cellule T CD8+ con fenotipi speciali indotti dall'iniezione di PIN e loro associazione con l'esito del trattamento.
La relazione tra il numero delle cellule T CD8+ e il suo effetto anti-tumorale è stata analizzata.
Per analizzare il numero e la funzione delle cellule T CD8+ nel sangue periferico (PB) di pazienti con resistenza primaria o acquisita dopo iniezione di PIN e riassumere i principali meccanismi cellulari e molecolari della resistenza.
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I campioni di PB sono raccolti almeno al giorno 0 (prima dell'iniezione di PIN), 3 (prima dell'iniezione di PIN) e 6 durante ogni ciclo di trattamento (ogni ciclo è di 21 giorni)
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Il livello di citochine e anticorpi anti-PIN nel siero.
Lasso di tempo: I campioni di PB vengono raccolti almeno il giorno 0 (prima dell'iniezione di PIN), 3 (prima dell'iniezione di PIN) e 6 durante ogni ciclo di trattamento (ogni ciclo dura 21 giorni)
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Le citochine includono principalmente l'interleuchina-1beta (IL-1β) (pg/ml), IL-2 (U/ml), IL-6 (pg/ml), IL-10 (pg/ml), il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) (pg/ml), ecc.
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I campioni di PB vengono raccolti almeno il giorno 0 (prima dell'iniezione di PIN), 3 (prima dell'iniezione di PIN) e 6 durante ogni ciclo di trattamento (ogni ciclo dura 21 giorni)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Lilin Ye, Ph.D, Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
- Direttore dello studio: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
- Direttore dello studio: Guanghua Rong, Ph.D, Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital
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Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHN-PLAGH-BT-098
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