Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

ПИН в комбинации с Синтилимабом у ранее леченных пациентов с pMMR/MSS КРР с метастазами в печени

9 февраля 2026 г. обновлено: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Лечение пироптоз-индуцирующего онколитического вируса болезни Ньюкасла (PIN) в комбинации с Синтилимабом (анти-PD1 антитело) у пациентов с распространенным pMMR/MSS колоректальным раком с метастазами в печени: открытое, рандомизированное исследование I фазы.

В этом одноцентровом открытом исследовании фазы I будет оцениваться безопасность и эффективность PIN в комбинации с терапевтической схемой на основе антитела против запрограммированной гибели клеток-1 (анти-PD1) (синтилимаб) у пациентов с распространенным колоректальным раком (КРР) с компетентным репарационным аппаратом несоответствия/микросателлитной стабильностью (pMMR/MSS) и метастазами в печени. Планируется включить в исследование от 25 до 30 пациентов, которые будут получать комбинированное лечение PIN плюс синтилимаб. Цели исследования:

1). Оценить безопасность и противоопухолевые эффекты указанной комбинированной схемы лечения. 2). Выявить динамические изменения и молекулярные характеристики индуцированных PIN CD8+ T-клеток со специфическим фенотипом в периферической крови (ПК) и трансформацию микроокружения опухоли (TME) после лечения PIN. 3). Оценить иммунологические или клинические прогностические биомаркеры токсичности и эффективности.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Более 40% пациентов с колоректальным раком (КРР) испытывают метастазирование в печень в течение болезни, и до 50% имеют нерезектабельное заболевание. Без хирургического вмешательства или в случаях послеоперационного рецидива выживаемость пациентов, получающих только системную терапию, низкая, особенно у пациентов с pMMR/MSS (которые почти не реагируют на лечение анти-PD1 антителами).

Несколько клинических исследований показали, что онколитические вирусы (ОВ) могут приносить клиническую пользу пациентам с различными злокачественными опухолями, включая первичные и метастатические опухоли печени. В последние годы новые поколения ОВ, разработанные или находящиеся на клинических стадиях, показали лучшую безопасность и более сильные противоопухолевые способности. Благодаря генной инженерии ОВ могут экспрессировать целевые гены, обладающие противоопухолевым эффектом, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерлейкин-12 (IL-12) и другие, что дополнительно усиливает их противоопухолевое действие. Несмотря на эти достижения, вопрос о том, как получить более устойчивый противоопухолевый иммунный ответ и долгосрочные преимущества, остается актуальной клинической проблемой.

Предыдущие исследования подтвердили, что онколитический вирус болезни Ньюкасла (ОВБН) может избирательно инфицировать опухолевые клетки, не затрагивая нормальные клетки, демонстрируя приемлемый профиль безопасности. В данном исследовании исследователи разработали новый PIN. Доклинические исследования и клинические исследования, проведенные у пациентов с рефрактерным распространенным первичным гепатоцеллюлярным раком, показали, что комбинация PIN с терапией анти-PD1 антителами может обратить иммуносупрессивную микроокружающую среду и превратить «холодные» опухоли в «горячие», тем самым вызывая локальные и системные противоопухолевые иммунные ответы и значительно улучшая эффективность ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ). На основе этих данных исследователи проводят это клиническое исследование для оценки безопасности и противоопухолевой активности комбинированной терапии PIN и сингилимаба у пациентов с распространенным pMMR/MSS КРР с метастазами в печени.

В этом исследовании будет включено от 25 до 30 субъектов с распространенным pMMR/MSS КРР с метастазами в печени. Начальная доза для первого цикла будет определена как 4e9 или 8e9 вирусных частиц на основе количества инъекционных поражений, их наибольшего диаметра и вместимости объема опухоли.

После первого цикла лечения последующая доза и места инъекции PIN будут скорректированы на основе допустимого объема инъецированной опухолевой массы, согласно следующим принципам:

Частота инъекций PIN: день 0 и день 3, каждые 3 недели в течение 8 циклов; за исключением случаев отсутствия инъекционного поражения, прогрессирования заболевания (ПЗ) или серьезных непереносимых нежелательных явлений (НЯ).

Дозировка инъекций PIN:

  1. a. Для пациентов с единичным инъекционным поражением с максимальным диаметром <5 см начальная доза PIN в первом цикле составляет 4e9 вирусных частиц. Последующие циклы будут поддерживать эту дозу 4e9 или увеличивать ее до 8e9 вирусных частиц на основе способности поражения вместить объем инъекции; b. Для пациентов с единичным инъекционным поражением с максимальным диаметром ≥5 см начальная доза PIN в первом цикле составляет 8e9 вирусных частиц. Последующие циклы будут поддерживать эту дозу 8e9 вирусных частиц на основе способности поражения вместить объем инъекции.
  2. a. Для пациентов с двумя инъекционными поражениями инъекции будут чередоваться между двумя поражениями после двух циклов. Начальная доза PIN в первом цикле составляет 4e9 вирусных частиц, и второй цикл будет поддерживать эту дозу 4e9 или увеличивать ее до 8e9 вирусных частиц на основе вместимости объема опухоли; b. Для пациентов с инъекционными поражениями с максимальным диаметром ≥5 см начальная доза PIN в первом цикле составляет 8e9 вирусных частиц, и последующие циклы будут поддерживать эту дозу 8e9 или уменьшать ее до 4e9 вирусных частиц на основе способности поражения.
  3. a. Для пациентов с множественными инъекционными поражениями (≥ 3), после 1-2 циклов инъекций в каждом инъекционном поражении инъекции чередуются между поражениями. Начальная инъекционная доза для каждого поражения определяется размером поражения; b. Для поражений <3 см начальная доза в первом цикле составляет 4e9 вирусных частиц, и второй цикл будет поддерживать эту дозу 4e9 или увеличивать ее до 8e9 вирусных частиц на основе вместимости объема опухоли; c. Для поражений ≥3 см начальная инъекционная доза в первом цикле выбирается как 8e9 вирусных частиц, и последующие циклы будут поддерживать эту дозу 8e9 или уменьшать ее до 4e9 вирусных частиц на основе вместимости объема опухоли.
  4. После инъекций, если опухоль уменьшится на 0,5-1 см в диаметре, доза инъекции должна быть скорректирована до 2e9 вирусных частиц до исчезновения опухоли.

Частота инфузий анти-PD1: день -3, каждые 3 недели в течение 8 циклов; до возникновения неприемлемой токсичности или ПЗ.

Цели:

Основная цель — оценить безопасность и профиль нежелательных явлений комбинированного режима.

Совместная основная цель — иммунный ответ, оцениваемый по CD8+ T-клеткам с особым фенотипом с помощью флуоресцентного активирующего клеточного сортера (FACS). Вторичные цели — оценить частоту контроля заболевания (ЧКЗ), частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПО), выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) и качество жизни.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

25

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Weidong Han, Ph.D
  • Номер телефона: +86 010-66937231
  • Электронная почта: hanwdrsw@sina.com

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Yang Liu, M.D
  • Номер телефона: +86 010-66939460
  • Электронная почта: liuyang301blood@163.com

Места учебы

  • Китай
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, Китай, 100853
        • Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст 18-75 лет (включительно).
  2. Общее состояние по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 и предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
  3. Гистологически подтвержденный диагноз неоперабельного местно-распространенного, рецидивирующего или метастатического колоректального рака с метастазами в печени, при котором не менее двух линий предшествующего лечения оказались неэффективными.
  4. Ткани опухоли определены как pMMR методом иммуногистохимии (ИГХ) или MSS методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
  5. Наличие по крайней мере одного измеримого очага на исходном уровне согласно критериям оценки ответа RECIST 1.1.
  6. Пациенты с инъекционными очагами (подходящими для прямой инъекции или инъекции с помощью медицинской визуализации) в метастатических поражениях печени, определяемыми следующим образом: хотя бы один инъекционный очаг в коже, слизистой оболочке, подкожной клетчатке, лимфатическом узле или висцеральном органе с наибольшим диаметром ≥10 мм.
  7. Участники согласны на повторную биопсию опухоли в ходе данного исследования.

  8. Адекватная функция органов, определяемая следующими критериями:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1 x 10^9/л, количество тромбоцитов ≥50 x 10^9/л, гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л;
    • Сывороточный креатинин ≤1,5 верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин;
    • Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤5 x ВГН; общий билирубин сыворотки ≤3 x ВГН;
    • Фракция выброса сердца ≥ 50%, отсутствие признаков выпота в перикарде по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и отсутствие клинически значимых изменений на электрокардиограмме (ЭКГ);
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН;
    • Насыщение кислородом на исходном уровне >91% при дыхании комнатным воздухом.
  9. Предыдущие методы лечения должны быть завершены более чем за 4 недели до включения в данное исследование, и у участников токсичность восстановилась до ≤ 1 степени (за исключением гематологической токсичности и клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция).
  10. Тест на беременность у женщин детородного возраста должен быть отрицательным; как мужчины, так и женщины согласились использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в последующий 1 год.
  11. Добровольное участие в данном клиническом исследовании и подписание информированного согласия.

Критерии исключения:

  1. Участники с колоректальным раком с дефицитом репарации неспаренных оснований ДНК или высокой микросателлитной нестабильностью (dMMR/MSI-H).
  2. Распространенный колоректальный рак без метастазов в печени.
  3. Участники получают лечение кортикостероидами (>10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до включения.
  4. Активное поражение центральной нервной системы (но допускаются пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг по крайней мере за 4 недели до включения, которые клинически стабильны и не требуют вмешательства), или наличие в анамнезе токсичности центральной нервной системы (ЦНС), связанной с лекарственными препаратами, степени ≥3 по критериям CTCAE.
  5. Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов для лечения.
  6. Любое серьезное сопутствующее соматическое (например, легочное, почечное, печеночное, желудочно-кишечное или неврологическое) или психическое заболевание или любая проблема, ограничивающая соблюдение требований исследования.
  7. Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до включения, или основные побочные эффекты не восстановились.
  8. Получение цитотоксических химиопрепаратов, моноклональных антител, иммунотерапии или другого вмешательства в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до включения.
  9. Получение лучевой терапии в течение 3 месяцев до включения.
  10. Пациенты с первичным иммунодефицитом или аутоиммунными заболеваниями, требующими иммуносупрессивной терапии.
  11. Наличие неконтролируемой серозной жидкости, такой как массивный плевральный выпот или асцит.
  12. Предыдущий или сопутствующий рак в течение 3 лет до начала лечения, за исключением радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (рак in situ) и T1 (опухоль инфильтрирует собственную пластинку)].
  13. Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  14. Предыдущая трансплантация аллогенных органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
  15. Наличие в анамнезе аллергии или непереносимости компонентов исследуемого препарата.
  16. Беременность или кормление грудью. Женщины детородного потенциала должны пройти тест на беременность в течение 7 дней до включения, и должен быть задокументирован отрицательный результат.
  17. Участие в любых других исследованиях или выход из них в течение 4 недель.
  18. Исследователи считают, что по другим причинам участие в клиническом исследовании нецелесообразно.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: ПИН+синтилимаб

  1. Фаза начального лечения:

    Комбинированное лечение PIN и синтилимабом будет проводиться в течение 8 циклов; если не возникнет прогрессирование заболевания или серьезные непереносимые нежелательные явления.

  2. Фаза поддерживающего лечения:

    Для пациентов, завершивших 8 циклов лечения и достигших эффективного контроля заболевания, если остаточные опухолевые очаги все еще доступны для локальной инъекции, комбинированная терапия будет продолжена. Если нет доступных для инъекции очагов, синтилимаб будет вводиться каждые 3 недели в течение 2 лет, если не возникнет прогрессирование заболевания или серьезные непереносимые нежелательные явления.

  3. Фаза спасения:

Для пациентов, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование заболевания через 16 недель после прекращения инъекций PIN, если имеются доступные очаги для инъекции PIN, комбинированная терапия будет возобновлена.

Если специфические T-клетки, индуцированные PIN, могут быть обнаружены в периферической крови при отсутствии доступных для инъекции очагов, то специфические T-клетки амплифицируются и переливаются для терапии спасения.
Биологический: ПИН+синтилимаб
1. Фаза начального лечения: Частота инъекций PIN: день 0 и день 3, каждые 3 недели в течение 8 циклов; Дозировка инъекций PIN: Цикл 1: 4e9 или 8e9 вирусных частиц на основе количества инъецируемых поражений, их наибольшего диаметра и объёмной ёмкости опухоли. Циклы 2~8: 4e9 или 8e9 вирусных частиц на основе объёмной ёмкости опухоли. Синтилимаб: день -3, каждые 3 недели в течение 8 циклов; 2. Фаза поддерживающего лечения: Нет инъецируемых поражений: Синтилимаб: день 1, каждые 3 недели до 2 лет, если нет прогрессирования заболевания или серьёзных непереносимых НЯ. Есть инъецируемые поражения: PIN: 4e9 или 8e9 вирусных частиц на основе объёмной ёмкости опухоли, каждые 6 недель (в течение первых 24 недель), затем каждые 8 недель до 2 лет, если нет отсутствия инъецируемых поражений, прогрессирования заболевания или серьёзных непереносимых НЯ. Синтилимаб: день 1, каждые 3 недели до 2 лет, если нет прогрессирования заболевания или серьёзных непереносимых НЯ. 3. Фаза спасительного лечения: Дозировка и частота введения соответствуют фазе начального лечения и фазе поддерживающего лечения.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота развития нежелательных явлений, связанных с лечением.
Временное ограничение: До 12 месяцев с начала лечения.
Лечение-ассоциированные НЯ определяются как любые неблагоприятные медицинские явления, возникшие с момента начала лечения, с градацией этих токсических эффектов согласно Общей терминологии критериев неблагоприятных явлений (CTCAE) версии 5.0.
До 12 месяцев с начала лечения.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Дор
Временное ограничение: До 5 лет с момента начала лечения.
DOR определяется как дата их первого CR или PR (который впоследствии подтверждается) для PD, оцененной следователями, или смерти независимо от причины.
До 5 лет с момента начала лечения.
Pfs
Временное ограничение: До 5 лет с момента начала лечения.
PFS определяется как время от начала лечения до даты PD, оцененной следователями, или смерти по любой причине. Участники, не соответствующие критериям для прогрессирования в результате даты отсечения данных анализа, были подвергнуты цензуре в последнюю дату оценки заболевания.
До 5 лет с момента начала лечения.
ОС
Временное ограничение: До 5 лет с момента начала лечения.
ОС определяется как время от начала лечения до даты смерти. Субъекты, которые не умерли в результате даты отсечения данных анализа, будут подвергнуты цензуре в последнюю дату контакта.
До 5 лет с момента начала лечения.
Дверь
Временное ограничение: До 2 лет с момента начала лечения.
DCR включает в себя полный ответ (CR), частичный ответ (PR) и стабильное заболевание (SD), определяемые исследователями в соответствии с критериями оценки иммунного ответа в критериях солидных опухолей (IRECIST) или критериях оценки модифицированных ответов в критериях твердых опухолей (MRECIST).
До 2 лет с момента начала лечения.
Орр
Временное ограничение: До 2 лет с момента начала лечения.
ORR включает в себя CR и PR, определяемые следователями в соответствии с критериями ирициста или MRECIST.
До 2 лет с момента начала лечения.
Оценка качества жизни.
Временное ограничение: Каждые 6 недель до 2 лет с момента начала лечения.
Качество жизни будет оцениваться Европейской организацией для исследований и лечения анкеты качества рака жизни (EORTC QLQ)-Core 30 (C30) A-основной шкал для всех пациентов с раком, в общей сложности 30 пунктов. Среди них пункты 29 и 30 делятся на семь уровней. Основываясь на ответах субъектов, они набрали от 1 до 7 очков. Другие предметы разделены на четыре уровня: никогда, немного, довольно много и много. При оценке непосредственно назначите оценку от 1 до 4 баллов. Исследователи будут оценивать изменения в качестве жизни, вычислив общие оценки.
Каждые 6 недель до 2 лет с момента начала лечения.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Иммунологический ответ.
Временное ограничение: PB-образцы собираются как минимум в день 0 (перед инъекцией PIN), 3 (перед инъекцией PIN) и 6 во время каждого цикла лечения (каждый цикл составляет 21 день)
Динамика и молекулярные характеристики CD8+ T-клеток со специальными фенотипами, индуцированными инъекцией PIN, и их связь с результатами лечения. Проанализирована взаимосвязь между количеством CD8+ T-клеток и их противоопухолевым эффектом. Проанализировать количество и функцию CD8+ T-клеток в периферической крови пациентов с первичной или приобретенной резистентностью после инъекции PIN и обобщить ключевые клеточные и молекулярные механизмы резистентности.
PB-образцы собираются как минимум в день 0 (перед инъекцией PIN), 3 (перед инъекцией PIN) и 6 во время каждого цикла лечения (каждый цикл составляет 21 день)
Уровень цитокинов и анти-PIN антител в сыворотке.
Временное ограничение: Образцы периферической крови собирают как минимум на 0 день (перед инъекцией PIN), 3 день (перед инъекцией PIN) и 6 день каждого цикла лечения (каждый цикл составляет 21 день)
Цитокины в основном включают интерлейкин-1бета (IL-1β) (пг/мл), IL-2 (Ед/мл), IL-6 (пг/мл), IL-10 (пг/мл), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) (пг/мл) и др.
Образцы периферической крови собирают как минимум на 0 день (перед инъекцией PIN), 3 день (перед инъекцией PIN) и 6 день каждого цикла лечения (каждый цикл составляет 21 день)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Chinese PLA General Hospital

Соавторы

Changping Laboratory

Следователи

  • Директор по исследованиям: Lilin Ye, Ph.D, Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
  • Директор по исследованиям: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
  • Директор по исследованиям: Guanghua Rong, Ph.D, Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 марта 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 марта 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 марта 2031 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 февраля 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 февраля 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

17 февраля 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 февраля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 февраля 2026 г.

Последняя проверка

1 февраля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CHN-PLAGH-BT-098

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться