PIN em Combinação com Sintilimab em pMMR/MSS CRC Previamente Tratado com Metástases Hepáticas
Tratamento com Vírus Oncolítico da Doença de Newcastle Indutor de Piroptose (PIN) mais Sintilimab (Anticorpo Anti-PD1) para Pacientes com Câncer Colorretal Avançado pMMR/MSS com Metástases Hepáticas: um Estudo Aberto, Randomizado, de Fase I.
Neste estudo de fase I, aberto, de centro único, serão avaliados a segurança e a eficácia do PIN em combinação com o regime terapêutico de anticorpo anti-morte celular programada-1 (anti-PD1) (sintilimab) em doentes com cancro colorretal (CCR) avançado, com reparação de incompatibilidade proficiente/estabilidade de microssatélites (pMMR/MSS) e metástases hepáticas. Está previsto recrutar um total de 25 a 30 doentes, que receberão o tratamento combinado de PIN mais sintilimab. Tem como objetivos:
1) Avaliar a segurança e os efeitos antitumorais do regime de tratamento combinado acima referido. 2) Detetar as alterações dinâmicas e as características moleculares das células T CD8+ com fenótipo especial induzidas pelo PIN no sangue periférico (SP) e a transformação do microambiente tumoral (MET) após o tratamento com PIN. 3) Avaliar os biomarcadores preditivos imunológicos ou clínicos para toxicidade e eficácia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Mais de 40% dos doentes com CCR experienciam metástases hepáticas durante o curso da doença, e até 50% apresentam doença irressecável.
Sem intervenção cirúrgica ou em casos de recidiva pós-operatória, a sobrevivência dos doentes tratados apenas com terapias sistémicas é desoladora, especialmente naqueles com pMMR/MSS (que são quase não responsivos ao tratamento com anticorpos anti-PD1).
Vários estudos clínicos descobriram que os vírus oncolíticos (OVs) podem fornecer benefícios clínicos a doentes com vários tumores malignos, incluindo tumores hepáticos primários e metastáticos. Nos últimos anos, novas gerações de OVs desenvolvidos ou em fases clínicas têm demonstrado melhor segurança e capacidades anti-tumorais mais fortes.
Através de engenharia genética, os OVs podem expressar genes-alvo que têm efeitos anti-tumorais, tais como o factor estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), interleucina-12 (IL-12), etc., melhorando ainda mais os seus efeitos anti-tumorais.
Apesar destes avanços, como obter uma resposta imunitária anti-tumoral mais duradoura e benefícios a longo prazo continua a ser uma questão clínica urgente.
Estudos anteriores confirmaram que o vírus oncolítico da doença de Newcastle (NDV) pode infectar selectivamente células tumorais enquanto poupa células normais, demonstrando um perfil de segurança aceitável.
Neste estudo, os investigadores desenvolveram um novo PIN.
Estudos pré-clínicos e estudos clínicos realizados em doentes com carcinoma hepatocelular primário avançado refractário mostraram ambos que combinar o PIN com terapia de anticorpos anti-PD1 pode reverter o microambiente imunossupressor e transformar tumores "frios" em tumores "quentes", desencadeando assim respostas imunitárias anti-tumorais locais e sistémicas e melhorando significativamente a eficácia do inibidor de checkpoint imunitário (ICI).
Com base nestas descobertas, os investigadores estão a conduzir este ensaio clínico para avaliar a segurança e a actividade anti-tumoral da terapia combinada de PIN e sintilimab em doentes com CCR avançado pMMR/MSS com metástases hepáticas.
Neste estudo, serão recrutados 25 a 30 sujeitos com CCR avançado pMMR/MSS com metástases hepáticas.
A dose inicial para o primeiro ciclo será determinada como 4e9 ou 8e9 partículas virais com base no número de lesões injectáveis, no seu maior diâmetro e na capacidade de volume do tumor.
Após o primeiro ciclo de tratamento, a dose subsequente e os locais de injecção do PIN serão ajustados com base no volume permitido da massa tumoral injectada, de acordo com os seguintes princípios:
Frequência de injecção do PIN: dia 0 e dia 3, a cada 3 semanas durante 8 ciclos; a menos que haja indisponibilidade de lesão injectável, progressão da doença (PD) ou eventos adversos (AEs) graves intoleráveis.
Dosagem da injecção do PIN:
- a. Para doentes com uma única lesão injectável com um diâmetro máximo de <5 cm, a dose de PIN do ciclo inicial é de 4e9 partículas virais.
Os ciclos subsequentes manterão esta dose de 4e9 ou aumentarão para 8e9 partículas virais com base na capacidade da lesão para acomodar o volume de injecção; b.
Para doentes com uma única lesão injectável com um diâmetro máximo de ≥5 cm, a dose de PIN do ciclo inicial é de 8e9 partículas virais.
Os ciclos subsequentes manterão esta dose de 8e9 partículas virais com base na capacidade da lesão para acomodar o volume de injecção. - a. Para doentes com duas lesões injectáveis, as injecções alternarão entre as duas lesões após dois ciclos.
A dose de PIN do ciclo inicial é de 4e9 partículas virais, e o segundo ciclo manterá esta dose de 4e9 ou aumentará para 8e9 partículas virais com base na capacidade do volume do tumor; b. Para doentes com lesões injectáveis com um diâmetro máximo de ≥5 cm, a dose de PIN do ciclo inicial é de 8e9 partículas virais, e os ciclos subsequentes manterão esta dose de 8e9 ou diminuirão para 4e9 partículas virais com base na capacidade da lesão. - a. Para doentes com múltiplas lesões injectáveis (≥3), após 1-2 ciclos de injecções em cada lesão injectável, as injecções alternam entre lesões.
A dose de injecção inicial para cada lesão é determinada pelo tamanho da lesão; b. Para lesões <3 cm, a dose do ciclo inicial é de 4e9 partículas virais, e o segundo ciclo manterá esta dose de 4e9 ou aumentará para 8e9 partículas virais com base na capacidade do volume do tumor; c. Para lesões ≥3 cm, a dose de injecção do ciclo inicial é seleccionada como 8e9 partículas virais, e os ciclos subsequentes manterão esta dose de 8e9 ou diminuirão para 4e9 partículas virais com base na capacidade do volume do tumor. - Após as injecções, se o tumor encolher 0,5-1 cm em diâmetro, a dose de injecção deve ser ajustada para 2e9 partículas virais até o tumor desaparecer.
Frequência da infusão anti-PD1: dia -3, a cada 3 semanas durante 8 ciclos; até ocorrer toxicidade inaceitável ou PD.
Objectivos:
O objectivo primário é avaliar a segurança e o perfil de eventos adversos do regime de combinação.
O co-objectivo primário é a resposta imunitária, avaliada por células T CD8+ com fenótipo especial através de Citometria de Fluxo de Activação por Fluorescência (FACS).
Os objectivos secundários são avaliar a taxa de controlo da doença (DCR), a taxa de resposta objectiva (ORR), a duração da resposta (DOR), a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevivência global (OS) e a qualidade de vida.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Weidong Han, Ph.D
- Número de telefone: +86 010-66937231
- E-mail: hanwdrsw@sina.com
Estude backup de contato
- Nome: Yang Liu, M.D
- Número de telefone: +86 010-66939460
- E-mail: liuyang301blood@163.com
Locais de estudo
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, China, 100853
- Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade entre 18 e 75 anos (inclusive).
- Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 e expectativa de vida estimada superior a 3 meses.
- Diagnóstico histologicamente confirmado de cancro colorretal (CRC) localmente avançado irressecável, recorrente ou metastático com metástases hepáticas que falharam pelo menos duas linhas de tratamento prévio.
- Tecidos tumorais identificados como pMMR por imuno-histoquímica (IHC) ou MSS por reação em cadeia da polimerase (PCR).
- Pelo menos uma lesão mensurável no início do estudo de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos 1.1 (RECIST 1.1) dos investigadores.
- Pacientes com lesões injetáveis (adequadas para injeção direta ou com assistência de imagiologia médica) nas metástases hepáticas, definidas como: pelo menos uma lesão injetável na pele, mucosa, tecido subcutâneo, gânglio linfático ou órgão visceral com diâmetro maior ≥10 mm.
- Os sujeitos estão dispostos a aceitar nova biópsia tumoral durante o estudo.
Função orgânica adequada conforme definido pelos seguintes critérios:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, Contagem de plaquetas ≥50 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 80g/L;
- Creatinina sérica ≤1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina (estimada por Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min;
- Transaminase glutâmico-oxalacética sérica (AST) e transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) ≤5 x ULN; bilirrubina total sérica ≤3 x ULN;
- Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, sem evidência de derrame pericárdico determinado por ecocardiograma (ECO), e sem achados clinicamente significativos no eletrocardiograma (ECG);
- Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes ULN;
- Saturação basal de oxigénio >91% em ar ambiente.
- Os tratamentos anteriores devem ter sido concluídos há mais de 4 semanas antes da inscrição no estudo, e os sujeitos recuperaram para toxicidade ≤ grau 1 (exceto toxicidades hematológicas e toxicidades clinicamente não significativas como alopécia).
- Testes de gravidez para mulheres em idade fértil devem ser negativos; Ambos os sexos concordaram em usar contraceção eficaz durante o tratamento e no ano seguinte.
- Participar voluntariamente neste ensaio clínico e assinar o consentimento informado.
Critérios de Exclusão:
- Participantes com CRC com deficiência de reparação de incompatibilidade de ADN ou instabilidade de microssatélites alta (dMMR/MSI-H).
- CRC avançado sem metástases hepáticas.
- Sujeitos em tratamento com corticosteroides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à inscrição.
- Envolvimento ativo do sistema nervoso central (mas permitidos pacientes com metástases cerebrais tratadas pelo menos 4 semanas antes da inscrição que estão clinicamente estáveis e não requerem intervenção), ou história prévia de toxicidade relacionada a fármacos do sistema nervoso central (SNC) de grau ≥3 segundo os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE).
- Presença ou suspeita de infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra que não esteja controlada ou requeira antimicrobianos intravenosos (IV) para tratamento.
- Qualquer condição médica grave subjacente (ex., pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal ou neurológica) ou psiquiátrica, ou qualquer problema que limite o cumprimento dos requisitos do estudo.
- Cirurgia maior ou trauma ocorrido nos 28 dias anteriores à inscrição, ou efeitos secundários maiores não recuperados.
- Receberam químicos citotóxicos, anticorpos monoclonais, imunoterapia ou outra intervenção nas 4 semanas ou 5 meias-vidas anteriores à inscrição.
- Receberam radioterapia nos 3 meses anteriores à inscrição.
- Pacientes com imunodeficiência primária ou doenças autoimunes que requeiram terapia imunossupressora.
- Presença de fluido seroso incontrolável, como derrame pleural maciço ou ascite.
- Cancro anterior ou concomitante nos 3 anos anteriores ao início do tratamento, exceto cancro cervical in situ tratado curativamente, cancro de pele não melanoma, tumores superficiais da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor invade lâmina própria)].
- Resultado de teste positivo conhecido para vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA).
- Transplantes anteriores de aloenxerto de órgãos ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
- Histórico de alergia ou intolerância aos componentes do fármaco do estudo.
- Grávidas ou a amamentar. Mulheres com potencial fértil devem realizar teste de gravidez nos 7 dias anteriores à inscrição, e um resultado negativo deve ser documentado.
- Participar atualmente noutros ensaios ou ter desistido nos últimos 4 semanas.
- Investigadores consideram que outras razões não são adequadas para ensaios clínicos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: PIN+sintilimab
Para os doentes que apresentarem recidiva ou progressão da doença 16 semanas após interrupção da injeção de PIN, se houver lesões acessíveis disponíveis para injeção de PIN, a terapia combinada será retomada. Se células T específicas induzidas pelo PIN puderem ser detetadas no PB quando não houver lesão injetável, então as células T específicas são amplificadas e transfundidas para terapia de salvamento. |
1. Fase de tratamento inicial: Frequência de injeção de PIN: dia 0 e dia 3, a cada 3 semanas durante 8 ciclos; Dosagem da injeção de PIN: Ciclo 1: 4e9 ou 8e9 partículas virais com base no número de lesões injetáveis, seu diâmetro mais longo e a capacidade do volume tumoral. Ciclos 2 a 8: 4e9 ou 8e9 partículas virais com base na capacidade do volume tumoral. Sintilimab: dia -3, a cada 3 semanas durante 8 ciclos; 2. Fase de tratamento de manutenção: Sem lesão injetável: Sintilimab: dia 1, a cada 3 semanas até 2 anos, a menos que ocorra PD ou AEs graves intoleráveis. Com lesão injetável: PIN: 4e9 ou 8e9 partículas virais com base na capacidade do volume tumoral, a cada 6 semanas (dentro das primeiras 24 semanas), depois a cada 8 semanas até 2 anos, a menos que não haja lesão injetável disponível, ocorra PD ou AEs graves intoleráveis. Sintilimab: dia 1, a cada 3 semanas até 2 anos, a menos que ocorra PD ou AEs graves intoleráveis. 3. Fase de tratamento de salvamento: A dosagem e a frequência de administração referem-se à fase de tratamento inicial e à fase de tratamento de manutenção.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de EA relacionados com o tratamento.
Prazo: Até 12 meses desde o início do tratamento.
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Os efeitos adversos relacionados com o tratamento são definidos como quaisquer eventos médicos adversos que ocorram desde o início do tratamento e a classificação destas toxicidades é feita de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) V5.0.
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Até 12 meses desde o início do tratamento.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dor
Prazo: Até 5 anos desde o início do tratamento.
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O DOR é definido como a data de seu primeiro RC ou RP (que é posteriormente confirmado) para a DP avaliada pelos investigadores, ou morte, independentemente da causa.
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Até 5 anos desde o início do tratamento.
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PFS
Prazo: Até 5 anos desde o início do tratamento.
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O PFS é definido como o tempo desde o início do tratamento até a data da DP avaliada pelos investigadores, ou morte, qualquer causa.
Os participantes que não atendem aos critérios de progressão pela data de corte de dados da análise foram censurados na última data avaliada da avaliação da doença.
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Até 5 anos desde o início do tratamento.
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OS
Prazo: Até 5 anos desde o início do tratamento.
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OS é definido como o tempo desde o início do tratamento até a data da morte.
Os indivíduos que não morreram pela data de corte de dados da análise serão censurados na última data de contato.
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Até 5 anos desde o início do tratamento.
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Dcr
Prazo: Até 2 anos desde o início do tratamento.
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O DCR inclui resposta completa (CR), resposta parcial (PR) e doença estável (DP) definida pelos investigadores de acordo com os critérios de avaliação de resposta imune em critérios de tumores sólidos (IRECIST) ou critérios de avaliação de resposta modificados em tumores sólidos (mrecist).
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Até 2 anos desde o início do tratamento.
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Orr
Prazo: Até 2 anos desde o início do tratamento.
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O ORR inclui RC e RP definidos pelos investigadores de acordo com os critérios irecistas ou mRecists.
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Até 2 anos desde o início do tratamento.
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Avaliação da qualidade de vida.
Prazo: A cada 6 semanas até 2 anos desde o início do tratamento.
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A qualidade de vida será avaliada pela Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do Questionário de Qualidade de Vida do Câncer (EORTC QLQ) -Core 30 (C30) Uma escala central para todos os pacientes com câncer, com um total de 30 itens.
Entre eles, os itens 29 e 30 são divididos em sete níveis.
Com base nas respostas dos sujeitos, eles são pontuados de 1 a 7 pontos.
Outros itens são divididos em quatro níveis: nunca, um pouco, um pouco e muito.
Ao marcar, atribua diretamente uma pontuação de 1 a 4 pontos. Os pesquisadores avaliarão mudanças na qualidade de vida, calculando pontuações totais.
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A cada 6 semanas até 2 anos desde o início do tratamento.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta imunológica.
Prazo: As amostras de sangue periférico são recolhidas pelo menos no dia 0 (antes da injeção de PIN), 3 (antes da injeção de PIN) e 6 durante cada ciclo de tratamento (cada ciclo tem 21 dias)
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Dinâmica e características moleculares das células T CD8+ com fenótipos especiais induzidos pela injeção de PIN e sua associação com o resultado do tratamento.
A relação entre o número das células T CD8+ e o seu efeito antitumoral foi analisada.
Para analisar o número e a função das células T CD8+ no sangue periférico de pacientes com resistência primária ou adquirida após a injeção de PIN e para resumir os principais mecanismos celulares e moleculares de resistência.
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As amostras de sangue periférico são recolhidas pelo menos no dia 0 (antes da injeção de PIN), 3 (antes da injeção de PIN) e 6 durante cada ciclo de tratamento (cada ciclo tem 21 dias)
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O nível de citocinas e anticorpos anti-PIN no soro.
Prazo: As amostras de PB são recolhidas pelo menos no dia 0 (antes da injeção de PIN), 3 (antes da injeção de PIN) e 6 durante cada ciclo de tratamento (cada ciclo tem 21 dias)
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As citocinas incluem principalmente a interleucina-1beta (IL-1β) (pg/ml), IL-2 (U/ml), IL-6 (pg/ml), IL-10 (pg/ml), o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) (pg/ml), entre outras.
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As amostras de PB são recolhidas pelo menos no dia 0 (antes da injeção de PIN), 3 (antes da injeção de PIN) e 6 durante cada ciclo de tratamento (cada ciclo tem 21 dias)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Lilin Ye, Ph.D, Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
- Diretor de estudo: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
- Diretor de estudo: Guanghua Rong, Ph.D, Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHN-PLAGH-BT-098
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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