PIN en combinación con Sintilimab en CRC pMMR/MSS previamente tratado con metástasis hepáticas
Tratamiento del Virus Oncolítico de la Enfermedad de Newcastle Inductor de Piroptosis (PIN) más Sintilimab (Anticuerpo Anti-PD1) para Pacientes con Cáncer Colorrectal Avanzado pMMR/MSS con Metástasis Hepáticas: un Estudio Abierto, Aleatorizado, de Fase I.
En este estudio de fase I, abierto y de un solo centro, se evaluará la seguridad y eficacia de PIN en combinación con el régimen terapéutico de anticuerpo anti-muerte celular programada 1 (anti-PD1) (sintilimab) en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) avanzado con reparación competente de desajuste/microsatélite estable (pMMR/MSS) con metástasis hepáticas. Se planea inscribir un total de 25 a 30 pacientes que recibirán el tratamiento combinado de PIN más sintilimab. Tiene como objetivo:
1). evaluar la seguridad y los efectos antitumorales del régimen de tratamiento combinado anterior. 2). detectar los cambios dinámicos y las características moleculares de las células T CD8+ inducidas por PIN con fenotipo especial en sangre periférica (PB) y la transformación del microambiente tumoral (TME) después del tratamiento con PIN. 3). evaluar los biomarcadores predictivos inmunológicos o clínicos para toxicidad y eficacia.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Más del 40% de los pacientes con CCR experimentan metástasis hepática durante el curso de la enfermedad, y hasta el 50% presentan enfermedad irresecable. Sin intervención quirúrgica o en casos de recurrencia postoperatoria, la supervivencia de los pacientes tratados únicamente con terapias sistémicas es desalentadora, especialmente en aquellos con pMMR/MSS (que casi no responden al tratamiento con anticuerpos anti-PD1).
Varios estudios clínicos han encontrado que los virus oncolíticos (VO) pueden proporcionar beneficios clínicos a pacientes con diversos tumores malignos, incluidos tumores hepáticos primarios y metastásicos. En los últimos años, las nuevas generaciones de VO desarrolladas o en etapas clínicas han mostrado mejor seguridad y capacidades antitumorales más fuertes. Mediante ingeniería genética, los VO pueden expresar genes diana que tienen efectos antitumorales, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la interleucina-12 (IL-12), etc., mejorando aún más sus efectos antitumorales. A pesar de estos avances, cómo obtener una respuesta inmune antitumoral más duradera y beneficios a largo plazo sigue siendo un problema clínico urgente.
Estudios previos han confirmado que el virus oncolítico de la enfermedad de Newcastle (NDV) puede infectar selectivamente células tumorales mientras respeta las células normales, demostrando un perfil de seguridad aceptable. En este estudio, los investigadores han desarrollado un nuevo PIN. Los estudios preclínicos y los estudios clínicos realizados en pacientes con carcinoma hepatocelular primario avanzado refractario han demostrado que la combinación de PIN con terapia de anticuerpos anti-PD1 puede revertir el microambiente inmunosupresor y transformar tumores "fríos" en tumores "calientes", desencadenando así respuestas inmunes antitumorales locales y sistémicas y mejorando significativamente la eficacia del inhibidor de puntos de control inmunitario (ICI). Basándose en estos hallazgos, los investigadores están realizando este ensayo clínico para evaluar la seguridad y la actividad antitumoral de la terapia combinada de PIN y sintilimab en pacientes con CCR avanzado pMMR/MSS con metástasis hepáticas.
En este estudio, se inscribirán de 25 a 30 sujetos con CCR avanzado pMMR/MSS con metástasis hepáticas. La dosis inicial para el primer ciclo se determinará como 4e9 u 8e9 partículas virales según el número de lesiones inyectables, su diámetro más largo y la capacidad del volumen tumoral.
Tras el primer ciclo de tratamiento, la dosis posterior y los sitios de inyección de PIN se ajustarán en función del volumen permisible de la masa tumoral inyectada, de acuerdo con los siguientes principios:
Frecuencia de inyección de PIN: día 0 y día 3, cada 3 semanas durante 8 ciclos; a menos que no haya lesión inyectable disponible, progresión de la enfermedad (PD) o eventos adversos (EA) graves intolerables.
Dosificación de inyección de PIN:
- a. Para pacientes con una sola lesión inyectable con un diámetro máximo de <5 cm, la dosis de PIN del ciclo inicial es de 4e9 partículas virales. Los ciclos posteriores mantendrán esta dosis de 4e9 o la aumentarán a 8e9 partículas virales según la capacidad de la lesión para acomodar el volumen de inyección; b. Para pacientes con una sola lesión inyectable con un diámetro máximo de ≥5 cm, la dosis de PIN del ciclo inicial es de 8e9 partículas virales. Los ciclos posteriores mantendrán esta dosis de 8e9 partículas virales según la capacidad de la lesión para acomodar el volumen de inyección.
- a. Para pacientes con dos lesiones inyectables, las inyecciones se alternarán entre las dos lesiones después de dos ciclos. La dosis de PIN del ciclo inicial es de 4e9 partículas virales, y el segundo ciclo mantendrá esta dosis de 4e9 o la aumentará a 8e9 partículas virales según la capacidad del volumen tumoral; b. Para pacientes con lesiones inyectables con un diámetro máximo de ≥5 cm, la dosis de PIN del ciclo inicial es de 8e9 partículas virales, y los ciclos posteriores mantendrán esta dosis de 8e9 o la disminuirán a 4e9 partículas virales según la capacidad de la lesión.
- a. Para pacientes con múltiples lesiones inyectables (≥ 3), después de 1-2 ciclos de inyecciones en cada lesión inyectable, las inyecciones se alternan entre las lesiones. La dosis de inyección inicial para cada lesión se determina por el tamaño de la lesión; b. Para lesiones <3 cm, la dosis del ciclo inicial es de 4e9 partículas virales, y el segundo ciclo mantendrá esta dosis de 4e9 o la aumentará a 8e9 partículas virales según la capacidad del volumen tumoral; c. Para lesiones ≥3 cm, la dosis de inyección del ciclo inicial se selecciona como 8e9 partículas virales, y los ciclos posteriores mantendrán esta dosis de 8e9 o la disminuirán a 4e9 partículas virales según la capacidad del volumen tumoral.
- Después de las inyecciones, si el tumor se reduce de 0,5 a 1 cm de diámetro, la dosis de inyección debe ajustarse a 2e9 partículas virales hasta que el tumor desaparezca.
Frecuencia de infusión de anti-PD1: día -3, cada 3 semanas durante 8 ciclos; hasta que ocurra toxicidad inaceptable o PD.
Objetivos:
El objetivo principal es evaluar la seguridad y el perfil de eventos adversos del régimen de combinación.
El objetivo coprimario es la respuesta inmune, evaluada por células T CD8+ con fenotipo especial mediante clasificador de células activadas por fluorescencia (FACS). Los objetivos secundarios son evaluar la tasa de control de la enfermedad (DCR), la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR), la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS) y la calidad de vida.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Weidong Han, Ph.D
- Número de teléfono: +86 010-66937231
- Correo electrónico: hanwdrsw@sina.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Yang Liu, M.D
- Número de teléfono: +86 010-66939460
- Correo electrónico: liuyang301blood@163.com
Ubicaciones de estudio
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Porcelana, 100853
- Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad de 18 a 75 años (inclusive).
- Estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2 y esperanza de vida estimada de más de 3 meses.
- Diagnóstico confirmado histológicamente de CCR localmente avanzado irresecable, recurrente o metastásico con metástasis hepáticas que han fallado al menos dos líneas de tratamiento previo.
- Los tejidos tumorales se identificaron como pMMR mediante inmunohistoquímica (IHC) o MSS mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
- Al menos una lesión medible en la línea basal según los investigadores de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos 1.1 (RECIST 1.1).
- Pacientes con lesiones inyectables (aquellas adecuadas para inyección directa o inyección con asistencia de imágenes médicas) en las lesiones metastásicas hepáticas, definidas como sigue: al menos una lesión inyectable en la piel, membrana mucosa, tejido subcutáneo, ganglio linfático u órgano visceral con un diámetro mayor ≥10 mm.
- Los sujetos están dispuestos a aceptar una nueva biopsia tumoral durante el proceso de este estudio.
Función orgánica adecuada según los siguientes criterios:
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, recuento de plaquetas ≥50 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 80g/L;
- Creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (estimado por Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min;
- Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 veces el LSN; bilirrubina sérica total ≤3 veces el LSN;
- Fracción de eyección cardíaca ≥50%, sin evidencia de derrame pericárdico determinado por ecocardiograma (ECO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG);
- Relación Internacional Normalizada (INR) ≤1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤1,5 veces el LSN;
- Saturación de oxígeno basal >91% en aire ambiente.
- Los tratamientos previos deben haberse completado más de 4 semanas antes de la inclusión en este estudio, y los sujetos deben haberse recuperado a toxicidad ≤ grado 1 (excepto toxicidades hematológicas y toxicidades clínicamente no significativas como la alopecia).
- Las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil deben ser negativas; tanto hombres como mujeres acordaron usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante el año siguiente.
- Participar voluntariamente en este ensayo clínico y firmar un formulario de consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
- Participantes con CCR con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento de ADN o inestabilidad de microsatélites alta (dMMR/MSI-H).
- CCR avanzado sin metástasis hepáticas.
- Los sujetos están siendo tratados con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la inclusión.
- Compromiso activo del sistema nervioso central (pero se permiten pacientes con metástasis cerebrales previas tratadas al menos 4 semanas antes de la inclusión que estén clínicamente estables y no requieran intervención), o antecedentes de toxicidad relacionada con fármacos en el sistema nervioso central (SNC) de grado ≥3 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE).
- Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que no esté controlada o requiera antimicrobianos intravenosos (IV) para su manejo.
- Cualquier condición médica subyacente grave (por ejemplo, pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o neurológica) o psiquiátrica, o cualquier problema que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Cirugía mayor o trauma ocurrido dentro de los 28 días previos a la inclusión, o efectos secundarios mayores que no se hayan recuperado.
- Recibió productos químicos citotóxicos, anticuerpos monoclonales, inmunoterapia u otra intervención dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias antes de la inclusión.
- Recibió radioterapia dentro de los 3 meses previos a la inclusión.
- Pacientes con inmunodeficiencia primaria o enfermedades autoinmunes que requieran terapia inmunosupresora.
- Presencia de líquido de membrana serosa incontrolable, como derrame pleural masivo o ascitis.
- Cáncer previo o concurrente dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento, excepto cáncer cervical in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma, tumores superficiales de vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor invade la lámina propia)].
- Resultado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
- Trasplantes previos de aloinjerto de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
- Antecedentes de alergia o intolerancia a los componentes del fármaco en estudio.
- Embarazada o en período de lactancia. Las mujeres con potencial de procrear deben realizarse una prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la inclusión, y se debe documentar un resultado negativo.
- Participar en cualquier otro ensayo o retirarse dentro de las 4 semanas.
- Los investigadores creen que otras razones no son adecuadas para ensayos clínicos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: PIN+sintilimab
Para los pacientes que experimentan recurrencia o progresión de la enfermedad 16 semanas después de suspender la inyección de PIN, si hay lesiones accesibles disponibles para la inyección de PIN, se reanudará la terapia combinada. Si se pueden detectar células T específicas inducidas por PIN en PB cuando no hay lesiones inyectables, entonces las células T específicas se amplifican y transfunden para terapia de rescate. |
1.Fase de tratamiento inicial: Frecuencia de inyección de PIN: día 0 y día 3, cada 3 semanas durante 8 ciclos; Dosificación de inyección de PIN: Ciclo 1: 4e9 o 8e9 partículas virales basadas en el número de lesiones inyectables, su diámetro más largo y la capacidad del volumen tumoral.
Ciclo 2~8: 4e9 o 8e9 partículas virales basadas en la capacidad del volumen tumoral. Sintilimab: día -3, cada 3 semanas durante 8 ciclos; 2.Fase de tratamiento de mantenimiento: Sin lesión inyectable: Sintilimab: día 1, cada 3 semanas hasta 2 años a menos que haya PD o AEs graves intolerables.
Con lesión inyectable: PIN: 4e9 o 8e9 partículas virales basadas en la capacidad del volumen tumoral, cada 6 semanas (dentro de las primeras 24 semanas), luego cada 8 semanas hasta 2 años a menos que no haya disponibilidad de lesión inyectable, PD o AEs graves intolerables. Sintilimab: día 1, cada 3 semanas hasta 2 años a menos que haya PD o AEs graves intolerables.
3.Fase de tratamiento de rescate: La dosificación y frecuencia de administración se refieren a la fase de tratamiento inicial y la fase de tratamiento de mantenimiento.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de EAs relacionados con el tratamiento.
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses desde el inicio del tratamiento.
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Los EA relacionados con el tratamiento se definen como cualquier evento médico adverso que ocurra desde el inicio del tratamiento y la clasificación de estas toxicidades según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) V5.0.
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Hasta 12 meses desde el inicio del tratamiento.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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INSECTO
Periodo de tiempo: Hasta 5 años desde el inicio del tratamiento.
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DOR se define como la fecha de su primer CR o PR (que posteriormente se confirma) a la EP evaluada por investigadores, o la muerte, independientemente de la causa.
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Hasta 5 años desde el inicio del tratamiento.
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PFS
Periodo de tiempo: Hasta 5 años desde el inicio del tratamiento.
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PFS se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de la EP evaluada por los investigadores, o la muerte cualquier causa.
Los participantes que no cumplan con los criterios para la progresión por la fecha de corte de datos de análisis fueron censurados en su última fecha evaluable de evaluación de la enfermedad.
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Hasta 5 años desde el inicio del tratamiento.
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Sistema operativo
Periodo de tiempo: Hasta 5 años desde el inicio del tratamiento.
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El sistema operativo se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte.
Los sujetos que no hayan muerto por la fecha de corte de datos de análisis serán censurados en su última fecha de contacto.
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Hasta 5 años desde el inicio del tratamiento.
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DCR
Periodo de tiempo: Hasta 2 años desde el inicio del tratamiento.
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El DCR incluye respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) y enfermedad estable (DE) definidas por los investigadores de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta inmune en los criterios de tumores sólidos (IRECIST) o criterios de evaluación de respuesta modificada en tumores sólidos (MRECIST).
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Hasta 2 años desde el inicio del tratamiento.
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Orren
Periodo de tiempo: Hasta 2 años desde el inicio del tratamiento.
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ORR incluye CR y PR definidos por investigadores de acuerdo con los criterios IRECist o MRECIST.
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Hasta 2 años desde el inicio del tratamiento.
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Evaluación de calidad de vida.
Periodo de tiempo: Cada 6 semanas hasta 2 años desde el inicio del tratamiento.
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La calidad de vida será evaluada por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cuestionario de Calidad de Vida del Cáncer (EORTC QLQ)-Core 30 (C30) Una escala central para todos los pacientes con cáncer, con un total de 30 ítems.
Entre ellos, los ítems 29 y 30 se dividen en siete niveles.
Según las respuestas de los sujetos, se obtienen de 1 a 7 puntos.
Otros elementos se dividen en cuatro niveles: nunca, un poco, bastante y mucho.
Al calificar, asigne directamente una puntuación de 1 a 4 puntos. Los investigadores evaluarán los cambios en la calidad de vida calculando las puntuaciones totales.
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Cada 6 semanas hasta 2 años desde el inicio del tratamiento.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta inmunológica.
Periodo de tiempo: Las muestras de PB se recogen al menos en el día 0 (antes de la inyección de PIN), 3 (antes de la inyección de PIN) y 6 durante cada ciclo de tratamiento (cada ciclo dura 21 días)
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Dinámica y características moleculares de las células T CD8+ con fenotipos especiales inducidos por la inyección de PIN y su asociación con el resultado del tratamiento.
Se analizó la relación entre el número de células T CD8+ y su efecto antitumoral.
Analizar el número y la función de las células T CD8+ en la sangre periférica de pacientes con resistencia primaria o adquirida tras la inyección de PIN y resumir los mecanismos celulares y moleculares clave de la resistencia.
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Las muestras de PB se recogen al menos en el día 0 (antes de la inyección de PIN), 3 (antes de la inyección de PIN) y 6 durante cada ciclo de tratamiento (cada ciclo dura 21 días)
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El nivel de citoquinas y anticuerpos anti-PIN en suero.
Periodo de tiempo: Las muestras de PB se recogen al menos en el día 0 (antes de la inyección de PIN), 3 (antes de la inyección de PIN) y 6 durante cada ciclo de tratamiento (cada ciclo es de 21 días)
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Las citoquinas incluyen principalmente interleucina-1beta (IL-1β) (pg/ml), IL-2 (U/ml), IL-6 (pg/ml), IL-10 (pg/ml), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) (pg/ml), entre otros.
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Las muestras de PB se recogen al menos en el día 0 (antes de la inyección de PIN), 3 (antes de la inyección de PIN) y 6 durante cada ciclo de tratamiento (cada ciclo es de 21 días)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Lilin Ye, Ph.D, Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
- Director de estudio: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
- Director de estudio: Guanghua Rong, Ph.D, Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CHN-PLAGH-BT-098
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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