Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

PIN v kombinaci se Sintilimabem u předléčených pacientů s pMMR/MSS CRC s jaterními metastázami

9. února 2026 aktualizováno: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Léčba pyroptózu indukujícího onkolytického viru Newcastle (PIN) plus sintilimab (protilátka anti-PD1) u pacientů s pokročilým pMMR/MSS kolorektálním karcinomem s jaterními metastázami: otevřená, randomizovaná, fáze I studie.

V této jednostředové, otevřené, fázi I studie bude hodnocena bezpečnost a účinnost léčby PIN v kombinaci s léčebným režimem protilátky proti programované buněčné smrti-1 (anti-PD1) (sintilimab) u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem (CRC) s jaterními metastázami a s proficiční opravou neshod/mikrosatelitovou stabilitou (pMMR/MSS). Plánuje se zařazení celkem 25 až 30 pacientů, kteří budou dostávat kombinovanou léčbu PIN plus sintilimab. Cíle studie jsou:

1).zhodnotit bezpečnost a protinádorové účinky výše uvedeného kombinovaného léčebného režimu. 2).detekovat dynamické změny a molekulární charakteristiky CD8+ T buněk s významným fenotypem indukovaných léčbou PIN v periferní krvi (PB) a transformaci mikroprostředí tumoru (TME) po léčbě přípravkem PIN. 3).vyhodnotit imunologické nebo klinické prediktivní biomarkery toxicity a účinnosti.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Během průběhu onemocnění dochází k metastázám do jater u více než 40 % pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) a až 50 % pacientů má neresekovatelné onemocnění. Bez chirurgického zákroku nebo v případech pooperační recidivy je přežití pacientů léčených pouze systémovými terapiemi špatné, zejména u pacientů s pMMR/MSS (kteří téměř nereagují na léčbu anti-PD1 protilátkami).

Několik klinických studií zjistilo, že onkolitické viry (OVs) mohou poskytovat klinické výhody pacientům s různými maligními nádory, včetně primárních a metastatických nádorů jater. V posledních letech nové generace OVs vyvinutých nebo v klinických stádiích vykazují lepší bezpečnost a silnější protinádorové schopnosti. Genetickým inženýrstvím lze OVs upravit tak, aby exprimovaly cílové geny s protinádorovými účinky, jako je granulocyt-makrofágový kolonie stimulující faktor (GM-CSF), interleukin-12 (IL-12) atd., což dále zvyšuje jejich protinádorové účinky. Navzdory těmto pokrokům je stále naléhavým klinickým problémem, jak získat trvalejší protinádorovou imunitní odpověď a dlouhodobé výhody.

Předchozí studie potvrdily, že onkolitický virus newcastleské choroby (NDV) může selektivně infikovat nádorové buňky, zatímco normální buňky zůstávají nedotčeny, což prokazuje přijatelný bezpečnostní profil. V této studii výzkumníci vyvinuli nový PIN. Preklinické studie a klinické studie provedené u pacientů s refrakterním pokročilým primárním hepatocelulárním karcinomem ukázaly, že kombinace PIN s léčbou anti-PD1 protilátkou může zvrátit imunosupresivní mikroprostředí a přeměnit „studené“ nádory na „horké“ nádory, čímž vyvolá lokální a systémové protinádorové imunitní odpovědi a výrazně zlepší účinnost inhibitoru imunitního checkpointu (ICI). Na základě těchto zjištění výzkumníci provádějí tuto klinickou studii, aby vyhodnotili bezpečnost a protinádorovou aktivitu kombinované terapie PIN a sintilimabu u pacientů s pokročilým pMMR/MSS CRC s jaterními metastázami.

V této studii bude zařazeno 25 až 30 subjektů s pokročilým pMMR/MSS CRC s jaterními metastázami. Počáteční dávka pro první cyklus bude stanovena na 4e9 nebo 8e9 virových částic na základě počtu injikovatelných lézí, jejich nejdelšího průměru a kapacity objemu nádoru.

Po prvním cyklu léčby bude následující dávka a místa injekce PIN upraveny na základě přípustného objemu injikované nádorové hmoty podle následujících zásad:

Frekvence injekcí PIN: den 0 a den 3, každé 3 týdny po dobu 8 cyklů; pokud nejsou k dispozici injekční léze, nedojde k progresi onemocnění (PD) nebo k závažným nesnesitelným nežádoucím účinkům (AEs).

Dávkování injekcí PIN:

  1. a. U pacientů s jednou injikovatelnou lézí s maximálním průměrem <5 cm je počáteční dávka PIN v prvním cyklu 4e9 virových částic. Následující cykly budou udržovat tuto dávku 4e9 nebo ji zvýší na 8e9 virových částic na základě kapacity léze pro pojmout objem injekce; b. U pacientů s jednou injikovatelnou lézí s maximálním průměrem ≥5 cm je počáteční dávka PIN v prvním cyklu 8e9 virových částic. Následující cykly budou udržovat tuto dávku 8e9 virových částic na základě kapacity léze pro pojmout objem injekce.
  2. a. U pacientů se dvěma injikovatelnými lézemi se injekce budou střídat mezi dvěma lézemi po dvou cyklech. Počáteční dávka PIN v prvním cyklu je 4e9 virových částic a druhý cyklus bude udržovat tuto dávku 4e9 nebo ji zvýší na 8e9 virových částic na základě kapacity objemu nádoru; b. U pacientů s injikovatelnými lézemi s maximálním průměrem ≥5 cm je počáteční dávka PIN v prvním cyklu 8e9 virových částic a následující cykly budou udržovat tuto dávku 8e9 nebo ji sníží na 4e9 virových částic na základě kapacity léze.
  3. a. U pacientů s více injikovatelnými lézemi (≥3) se po 1-2 cyklech injekcí v každé injikovatelné lézi injekce střídají mezi lézemi. Počáteční injekční dávka pro každou lézi je určena velikostí léze; b. Pro léze <3 cm je dávka v prvním cyklu 4e9 virových částic a druhý cyklus bude udržovat tuto dávku 4e9 nebo ji zvýší na 8e9 virových částic na základě kapacity objemu nádoru; c. Pro léze ≥3 cm je vybrána počáteční injekční dávka v prvním cyklu jako 8e9 virových částic a následující cykly budou udržovat tuto dávku 8e9 nebo ji sníží na 4e9 virových částic na základě kapacity objemu nádoru.
  4. Po injekcích, pokud se nádor zmenší o 0,5-1 cm v průměru, by měla být injekční dávka upravena na 2e9 virových částic, dokud nádor nezmizí.

Frekvence infuzí anti-PD1: den -3, každé 3 týdny po dobu 8 cyklů; dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě nebo PD.

Cíle:

Primárním cílem je posoudit bezpečnost a profil nežádoucích účinků kombinovaného režimu.

Společným primárním cílem je imunitní odpověď, hodnocená pomocí CD8+ T buněk se specifickým fenotypem pomocí Fluorescence Activating Cell Sorter (FACS). Sekundárními cíli je vyhodnotit míru kontroly onemocnění (DCR), míru objektivní odpovědi (ORR), dobu trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a kvalitu života.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

25

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: Weidong Han, Ph.D
  • Telefonní číslo: +86 010-66937231
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Čína
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, Čína, 100853
        • Biotherapeutic Department and Hematology Department of Chinese PLA General Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kriteria zařazení:

  1. Věk 18–75 let (včetně).
  2. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 a odhadovaná délka života více než 3 měsíce.
  3. Histologicky potvrzená diagnóza neresekovatelného lokálně pokročilého, recidivujícího nebo metastatického CRC s jaterními metastázami, u kterého selhaly alespoň dvě předchozí léčebné linie.
  4. Nádorové tkáně byly identifikovány jako pMMR metodou imunohistochemie (IHC) nebo MSS polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).
  5. Alespoň jeden měřitelný léz v základním stavu podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 (RECIST 1.1) vyšetřovatele.
  6. Pacienti s injikovatelnými lézemi (vhodnými pro přímou injekci nebo injekci s pomocí lékařského zobrazování) v jaterních metastatických lézích, definovanými následovně: alespoň jedna injikovatelná léze v kůži, sliznici, podkožní tkáni, lymfatické uzlině nebo vnitřním orgánu s nejdelším průměrem ≥10 mm.
  7. Subjekty jsou ochotny přijmout opětovnou biopsii nádoru v průběhu této studie.

  8. Adekvátní funkce orgánů definovaná následujícími kritérii:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 × 10^9/L, počet trombocytů ≥50 × 10^9/L, hemoglobin (Hgb) ≥ 80 g/L;
    • Kreatinin v séru ≤1,5 horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (odhadovaná Cockcroft-Gaultovým vzorcem) ≥60 mL/min;
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) v séru ≤5 × ULN; celkový bilirubin v séru ≤3 × ULN;
    • Srdeční ejekční frakce ≥ 50%, žádný důkaz perikardiálního výpotku stanovený echokardiografií (ECHO) a žádné klinicky významné nálezy na elektrokardiogramu (EKG);
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5násobek ULN;
    • Basální saturace kyslíkem >91% při pokojovém vzduchu.
  9. Předchozí léčby musí být dokončeny více než 4 týdny před zařazením do této studie a subjekty se zotavily na toxicitu ≤1. stupně (kromě hematologických toxicit a klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie).
  10. Těhotenské testy u žen v plodném věku musí být negativní; muži i ženy souhlasili s používáním účinné antikoncepce během léčby a následujícího 1 roku.
  11. Dobrovolná účast v této klinické studii a podepsání informovaného souhlasu.

Kriteria vyloučení:

  1. Účastníci s CRC s deficitem opravy neshody DNA nebo vysokou mikrosatelitovou instabilitou (dMMR/MSI-H).
  2. Pokročilé CRC bez jaterních metastáz.
  3. Subjekty jsou léčeny kortikosteroidy (>10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení.
  4. Aktivní postižení centrálního nervového systému (ale povoleni jsou pacienti s předchozími mozkovými metastázami léčenými alespoň 4 týdny před zařazením, kteří jsou klinicky stabilní a nevyžadují intervenci), nebo předchozí anamnéza toxicity centrálního nervového systému (CNS) související s lékem stupně ≥3 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
  5. Přítomnost nebo podezření na plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní (IV) antimikrobiální léčbu.
  6. Jakýkoli závažný základní zdravotní (např. plicní, renální, jaterní, gastrointestinální nebo neurologický) nebo psychiatrický stav nebo jakýkoli problém, který by omezil dodržování požadavků studie.
  7. Velký chirurgický zákrok nebo trauma do 28 dnů před zařazením, nebo hlavní vedlejší účinky se nezotavily.
  8. Příjem cytotoxických chemikálií, monoklonálních protilátek, imunoterapie nebo jiných zásahů do 4 týdnů nebo 5 poločasů před zařazením.
  9. Ozařování do 3 měsíců před zařazením.
  10. Pacienti s primární imunodeficiencí nebo autoimunitními onemocněními vyžadujícími imunosupresivní léčbu.
  11. Přítomnost nekontrolovatelné serózní membránové tekutiny, jako je masivní pleurální výpotek nebo ascites.
  12. Předchozí nebo současný karcinom do 3 let před zahájením léčby, s výjimkou radikálně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ, nemelanomového karcinomu kůže, povrchových nádorů močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor invaduje lamina propria)].
  13. Známý pozitivní výsledek testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  14. Předchozí transplantace alogenních orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
  15. Anamnéza alergie nebo intolerance na složky studijního léku.
  16. Těhotenství nebo kojení. Ženy v plodném věku musí mít těhotenský test provedený do 7 dnů před zařazením a musí být zaznamenán negativní výsledek.
  17. Účast na jakýchkoli jiných studiích nebo odstoupení do 4 týdnů.
  18. Výzkumníci se domnívají, že z jiných důvodů není vhodné pro klinické studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: PIN+sintilimab

  1. Počáteční léčebná fáze:

    Kombinovaná léčba PIN a sintilimabem bude podávána po dobu 8 cyklů; pokud nedojde k progresi onemocnění (PD) nebo závažným nesnesitelným nežádoucím účinkům (AEs).

  2. Udržovací léčebná fáze:

    U pacientů, kteří dokončili 8 cyklů léčby a dosáhli účinné kontroly onemocnění, pokud zůstávají přístupné reziduální nádorové léze pro lokální injekci, bude kombinovaná terapie pokračována. Pokud nejsou k dispozici injekovatelné léze, bude sintilimab podáván každé 3 týdny až do 2 let, pokud nedojde k progresi onemocnění (PD) nebo závažným nesnesitelným nežádoucím účinkům (AEs).

  3. Záchranná léčebná fáze:

U pacientů, u kterých dojde k recidivě nebo progresi onemocnění 16 týdnů po ukončení injekcí PIN, pokud jsou k dispozici přístupné léze pro injekci PIN, bude kombinovaná terapie obnovena.

Pokud lze v periferní krvi (PB) detekovat specifické T buňky indukované PIN, když nejsou k dispozici injekovatelné léze, pak jsou specifické T buňky namnoženy a transfundovány pro záchrannou terapii.
Biologický: PIN+sintilimab
1. Počáteční léčebná fáze: Frekvence aplikace PIN: den 0 a den 3, každé 3 týdny po dobu 8 cyklů; Dávka PIN: Cyklus 1: 4e9 nebo 8e9 virových částic na základě počtu aplikovatelných lézí, jejich nejdelšího průměru a kapacity objemu nádoru. Cyklus 2~8: 4e9 nebo 8e9 virových částic na základě kapacity objemu nádoru. Sintilimab: den -3, každé 3 týdny po dobu 8 cyklů; 2. Udržovací léčebná fáze: Bez aplikovatelné léze: Sintilimab: den 1, každé 3 týdny až do 2 let, pokud nedojde k progresi onemocnění (PD) nebo závažným nesnesitelným nežádoucím účinkům (AEs). S aplikovatelnou lézí: PIN: 4e9 nebo 8e9 virových částic na základě kapacity objemu nádoru, každých 6 týdnů (v prvních 24 týdnech), poté každých 8 týdnů až do 2 let, pokud není k dispozici aplikovatelná léze, nedojde k PD nebo závažným nesnesitelným AEs. Sintilimab: den 1, každé 3 týdny až do 2 let, pokud nedojde k PD nebo závažným nesnesitelným AEs. 3. Záchranná léčebná fáze: Dávkování a frekvence podávání odkazují na počáteční léčebnou fázi a udržovací léčebnou fázi.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt léčbou souvisejících nežádoucích účinků.
Časové okno: Až 12 měsíců od zahájení léčby.
Léčbou související nežádoucí příhody jsou definovány jako jakékoli nežádoucí lékařské události vyskytující se od zahájení léčby a klasifikace těchto toxicit podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0.
Až 12 měsíců od zahájení léčby.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Dor
Časové okno: Až 5 let od zahájení léčby.
DOR je definován jako datum jejich prvního CR nebo PR (což je následně potvrzeno) PD hodnocené vyšetřovateli nebo smrt bez ohledu na příčinu.
Až 5 let od zahájení léčby.
PFS
Časové okno: Až 5 let od zahájení léčby.
PFS je definován jako čas od zahájení léčby do data PD hodnoceného vyšetřovateli nebo smrtí jakoukoli příčinou. Účastníci, kteří nesplňují kritéria pro progresi do data mezní hodnoty analýzy, byli cenzurováni v posledním datu hodnocení nemocí.
Až 5 let od zahájení léčby.
OS
Časové okno: Až 5 let od zahájení léčby.
OS je definován jako čas od zahájení léčby do data úmrtí. Subjekty, které nezemřely datum mezního hodnoty analytických údajů, budou v posledním datu kontaktu cenzurovány.
Až 5 let od zahájení léčby.
DCR
Časové okno: Až 2 roky od zahájení léčby.
DCR zahrnuje úplnou odezvu (CR), částečnou odpověď (PR) a stabilní onemocnění (SD) definované vyšetřovateli podle kritérií pro hodnocení imunitní odpovědi u pevných nádorů (IRECIST) kritérií nebo kritéria pro hodnocení odezvy u kritérií solidních nádorů (Micista).
Až 2 roky od zahájení léčby.
Orr
Časové okno: Až 2 roky od zahájení léčby.
ORR zahrnuje CR a PR definované vyšetřovateli podle kritérií IRECIST nebo MRECIST.
Až 2 roky od zahájení léčby.
Hodnocení kvality života.
Časové okno: Každých 6 týdnů až 2 roky od zahájení léčby.
Kvalita života bude hodnocena Evropskou organizací pro výzkum a léčbu dotazníku pro kvalitu rakoviny (EORTC QLQ) -Core 30 (C30) základní stupnice pro všechny pacienty s rakovinou s celkem 30 položkami. Mezi nimi jsou položky 29 a 30 rozděleny do sedmi úrovní. Na základě odpovědí subjektů jsou hodnoceny od 1 do 7 bodů. Ostatní položky jsou rozděleny do čtyř úrovní: nikdy, trochu, docela dost a hodně. Při bodování přímo přiřaďte skóre od 1 do 4 bodů. Vědci zhodnotí změny v kvalitě života výpočtem celkového skóre.
Každých 6 týdnů až 2 roky od zahájení léčby.

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Imunitní odpověď.
Časové okno: PB vzorky jsou odebírány alespoň v den 0 (před aplikací PIN), 3 (před aplikací PIN) a 6 během každého léčebného cyklu (každý cyklus trvá 21 dní)
Dynamika a molekulární charakteristiky CD8+ T buněk se speciálními fenotypy indukovaných injekcí PIN a jejich souvislost s výsledkem léčby. Byl analyzován vztah mezi počtem CD8+ T buněk a jejich protinádorovým účinkem. Analyzovat počet a funkci CD8+ T buněk v periferní krvi pacientů s primární nebo získanou rezistencí po injekci PIN a shrnout klíčové buněčné a molekulární mechanismy rezistence.
PB vzorky jsou odebírány alespoň v den 0 (před aplikací PIN), 3 (před aplikací PIN) a 6 během každého léčebného cyklu (každý cyklus trvá 21 dní)
Hladina cytokinů a protilátek proti PIN v séru.
Časové okno: Vzorky periferní krve (PB) se odebírají minimálně v den 0 (před aplikací PIN), 3 (před aplikací PIN) a 6 během každého léčebného cyklu (každý cyklus trvá 21 dní)
Cytokiny zahrnují především interleukin-1beta (IL-1β) (pg/ml), IL-2 (U/ml), IL-6 (pg/ml), IL-10 (pg/ml), tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α) (pg/ml) a další.
Vzorky periferní krve (PB) se odebírají minimálně v den 0 (před aplikací PIN), 3 (před aplikací PIN) a 6 během každého léčebného cyklu (každý cyklus trvá 21 dní)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Chinese PLA General Hospital

Spolupracovníci

Changping Laboratory

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Lilin Ye, Ph.D, Department of Tumor Immunology, Changping Laboratory
  • Ředitel studie: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
  • Ředitel studie: Guanghua Rong, Ph.D, Biotherapeutic Department, the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. března 2026

Primární dokončení (Odhadovaný)

31. března 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. března 2031

Termíny zápisu do studia

První předloženo

9. února 2026

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

9. února 2026

První zveřejněno (Aktuální)

17. února 2026

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

17. února 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

9. února 2026

Naposledy ověřeno

1. února 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CHN-PLAGH-BT-098

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na PIN+sintilimab

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Malta

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit