PIN en combinaison avec le sintilimab dans le CCR pMMR/MSS préalablement traité avec métastases hépatiques

Plus de 40 % des patients atteints de CCR présentent des métastases hépatiques au cours de la maladie, et jusqu'à 50 % ont une maladie non résécable. Sans intervention chirurgicale ou en cas de récidive postopératoire, la survie des patients traités uniquement par thérapies systémiques est médiocre, en particulier ceux avec pMMR/MSS (qui répondent très peu au traitement par anticorps anti-PD1).

Plusieurs études cliniques ont montré que les virus oncolytiques (VO) peuvent apporter des bénéfices cliniques aux patients atteints de diverses tumeurs malignes, y compris les tumeurs hépatiques primaires et métastatiques. Ces dernières années, les nouvelles générations de VO développées ou en phase clinique ont montré une meilleure sécurité et des capacités antitumorales plus fortes. Grâce au génie génétique, les VO peuvent exprimer des gènes cibles ayant des effets antitumoraux, tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), l'interleukine-12 (IL-12), etc., renforçant ainsi leurs effets antitumoraux. Malgré ces avancées, la manière d'obtenir une réponse immunitaire antitumorale plus durable et des bénéfices à long terme reste un problème clinique urgent.

Des études antérieures ont confirmé que le virus oncolytique de la maladie de Newcastle (NDV) peut infecter sélectivement les cellules tumorales tout en épargnant les cellules normales, démontrant un profil de sécurité acceptable. Dans cette étude, les investigateurs ont développé un nouveau PIN. Les études précliniques et les études cliniques menées chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire primaire avancé réfractaire ont toutes deux montré que la combinaison du PIN avec une thérapie par anticorps anti-PD1 peut inverser le microenvironnement immunosuppresseur et transformer les tumeurs « froides » en tumeurs « chaudes », déclenchant ainsi des réponses immunitaires antitumorales locales et systémiques et améliorant significativement l'efficacité de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI). Sur la base de ces résultats, les investigateurs mènent cet essai clinique pour évaluer la sécurité et l'activité antitumorale de la combinaison PIN et sintilimab chez des patients atteints de CCR pMMR/MSS avancé avec métastases hépatiques.

Dans cette étude, 25 à 30 sujets atteints de CCR pMMR/MSS avancé avec métastases hépatiques seront inclus. La dose initiale pour le premier cycle sera déterminée à 4e9 ou 8e9 particules virales en fonction du nombre de lésions injectables, de leur plus grand diamètre et de la capacité volumique de la tumeur.

Après le premier cycle de traitement, la dose et les sites d'injection suivants du PIN seront ajustés en fonction du volume admissible de la masse tumorale injectée, selon les principes suivants :

Fréquence d'injection du PIN : jour 0 et jour 3, toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ; sauf en cas d'indisponibilité de la lésion injectable, de progression de la maladie (PD) ou d'événements indésirables (EI) graves intolérables.

Dosage d'injection du PIN :

1. a. Pour les patients avec une seule lésion injectable d'un diamètre maximum < 5 cm, la dose de PIN du cycle initial est de 4e9 particules virales. Les cycles suivants maintiendront cette dose de 4e9 ou l'augmenteront à 8e9 particules virales en fonction de la capacité de la lésion à accueillir le volume d'injection ; b. Pour les patients avec une seule lésion injectable d'un diamètre maximum ≥ 5 cm, la dose de PIN du cycle initial est de 8e9 particules virales. Les cycles suivants maintiendront cette dose de 8e9 particules virales en fonction de la capacité de la lésion à accueillir le volume d'injection.
2. a. Pour les patients avec deux lésions injectables, les injections alterneront entre les deux lésions après deux cycles. La dose de PIN du cycle initial est de 4e9 particules virales, et le deuxième cycle maintiendra cette dose de 4e9 ou l'augmentera à 8e9 particules virales en fonction de la capacité volumique de la tumeur ; b. Pour les patients avec des lésions injectables d'un diamètre maximum ≥ 5 cm, la dose de PIN du cycle initial est de 8e9 particules virales, et les cycles suivants maintiendront cette dose de 8e9 ou la diminueront à 4e9 particules virales en fonction de la capacité de la lésion.
3. a. Pour les patients avec plusieurs lésions injectables (≥ 3), après 1-2 cycles d'injections dans chaque lésion injectable, les injections alternent entre les lésions. La dose d'injection initiale pour chaque lésion est déterminée par la taille de la lésion ; b. Pour les lésions < 3 cm, la dose du cycle initial est de 4e9 particules virales, et le deuxième cycle maintiendra cette dose de 4e9 ou l'augmentera à 8e9 particules virales en fonction de la capacité volumique de la tumeur ; c. Pour les lésions ≥ 3 cm, la dose d'injection du cycle initial est choisie à 8e9 particules virales, et les cycles suivants maintiendront cette dose de 8e9 ou la diminueront à 4e9 particules virales en fonction de la capacité volumique de la tumeur.
4. Après les injections, si la tumeur rétrécit de 0,5-1 cm de diamètre, la dose d'injection doit être ajustée à 2e9 particules virales jusqu'à la disparition de la tumeur.

Fréquence de perfusion anti-PD1 : jour -3, toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ; jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une PD.

Objectifs :

L'objectif principal est d'évaluer la sécurité et le profil des événements indésirables du schéma combiné.

L'objectif coprimaire est la réponse immunitaire, évaluée par les lymphocytes T CD8+ avec un phénotype spécifique par trieur de cellules activées par fluorescence (FACS). Les objectifs secondaires sont d'évaluer le taux de contrôle de la maladie (DCR), le taux de réponse objective (ORR), la durée de réponse (DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et la qualité de vie.