PIN in combinatie met Sintilimab bij voorheen behandelde pMMR/MSS CRC met hepatische metastasen

Meer dan 40% van de CRC-patiënten ervaart levermetastasen tijdens het verloop van de ziekte, en tot 50% presenteert zich met niet-resectabele ziekte. Zonder chirurgische interventie of in gevallen van postoperatieve recidief, is de overleving voor patiënten behandeld met alleen systemische therapieën somber, vooral voor diegenen met pMMR/MSS (die bijna niet reageren op anti-PD1-antilichaambehandeling).

Verschillende klinische studies hebben aangetoond dat oncolytische virussen (OV's) klinische voordelen kunnen bieden aan patiënten met diverse kwaadaardige tumoren, inclusief primaire en metastatische levertumoren. In recente jaren hebben nieuwe generaties OV's die ontwikkeld zijn of zich in klinische stadia bevinden, betere veiligheid en sterkere anti-tumorcapaciteiten getoond. Door genetische manipulatie kunnen OV's doelgenen tot expressie brengen die anti-tumor effecten hebben, zoals granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF), interleukine-12 (IL-12), enz., waardoor hun anti-tumor effecten verder worden versterkt. Ondanks deze vooruitgang is hoe een duurzamere anti-tumor immuunrespons en langetermijnvoordelen te verkrijgen nog steeds een urgent klinisch vraagstuk.

Eerdere studies hebben bevestigd dat het Newcastle disease oncolytisch virus (NDV) selectief tumorcellen kan infecteren terwijl normale cellen worden gespaard, wat een acceptabel veiligheidsprofiel aantoont. In deze studie hebben onderzoekers een nieuw PIN ontwikkeld. Preklinische studies en klinische studies uitgevoerd bij patiënten met refractair gevorderd primair hepatocellulair carcinoom hebben beide aangetoond dat het combineren van PIN met anti-PD1-antilichaamtherapie de immunosuppressieve micro-omgeving kan omkeren en "koude" tumoren kan transformeren in "hete" tumoren, waardoor lokale en systemische anti-tumor immuunresponsen worden geactiveerd en de werkzaamheid van de immuuncheckpointremmer (ICI) aanzienlijk wordt verbeterd. Op basis van deze bevindingen voeren onderzoekers deze klinische studie uit om de veiligheid en anti-tumoractiviteit van de PIN en sintilimab combinatietherapie te evalueren bij patiënten met gevorderd pMMR/MSS CRC met levermetastasen.

In deze studie zullen 25 tot 30 proefpersonen met gevorderd pMMR/MSS CRC met levermetastasen worden ingeschreven. De initiële dosis voor de eerste cyclus wordt bepaald als 4e9 of 8e9 virusdeeltjes op basis van het aantal injecteerbare laesies, hun langste diameter en het tumorvolume-capaciteit.

Na de eerste behandelingscyclus worden de daaropvolgende dosis en injectieplaatsen van PIN aangepast op basis van het toegestane volume van de geïnjecteerde tumormassa, volgens de volgende principes:

PIN-injectiefrequentie: dag 0 en dag 3, per 3 weken voor 8 cycli; tenzij injectielaesie niet beschikbaar is, ziekteprogressie (PD) of ernstige onverdraaglijke bijwerkingen (AEs).

PIN-injectiedosering:

1. a. Voor patiënten met een enkele injecteerbare laesie met een maximale diameter van <5 cm, is de PIN-dosis van de initiële cyclus 4e9 virusdeeltjes. Daaropvolgende cycli zullen deze dosis van 4e9 handhaven of verhogen naar 8e9 virusdeeltjes op basis van de capaciteit van de laesie om het injectievolume te accommoderen; b. Voor patiënten met een enkele injecteerbare laesie met een maximale diameter van ≥5 cm, is de PIN-dosis van de initiële cyclus 8e9 virusdeeltjes. Daaropvolgende cycli zullen deze dosis van 8e9 virusdeeltjes handhaven op basis van de capaciteit van de laesie om het injectievolume te accommoderen.
2. a. Voor patiënten met twee injecteerbare laesies, zullen injecties afwisselen tussen de twee laesies na twee cycli. De PIN-dosis van de initiële cyclus is 4e9 virusdeeltjes, en de tweede cyclus zal deze dosis van 4e9 handhaven of verhogen naar 8e9 virusdeeltjes op basis van de tumorvolume-capaciteit; b. Voor patiënten met injecteerbare laesies met een maximale diameter van ≥5 cm, is de PIN-dosis van de initiële cyclus 8e9 virusdeeltjes, en daaropvolgende cycli zullen deze dosis van 8e9 handhaven of verlagen naar 4e9 virusdeeltjes op basis van de capaciteit van de laesie.
3. a. Voor patiënten met meerdere injecteerbare laesies (≥ 3), na 1-2 cycli van injecties in elke injecteerbare laesie, worden injecties afgewisseld tussen laesies. De initiële injectiedosis voor elke laesie wordt bepaald door de grootte van de laesie; b. Voor laesies <3 cm, is de dosis van de initiële cyclus 4e9 virusdeeltjes, en de tweede cyclus zal deze dosis van 4e9 handhaven of verhogen naar 8e9 virusdeeltjes op basis van de tumorvolume-capaciteit; c. Voor laesies ≥3 cm, wordt de injectiedosis van de initiële cyclus geselecteerd als 8e9 virusdeeltjes, en daaropvolgende cycli zullen deze dosis van 8e9 handhaven of verlagen naar 4e9 virusdeeltjes op basis van de tumorvolume-capaciteit.
4. Na injecties, als de tumor krimpt met 0,5-1 cm in diameter, moet de injectiedosis worden aangepast naar 2e9 virusdeeltjes totdat de tumor verdwijnt.

Anti-PD1-infusiefrequentie: dag -3, per 3 weken voor 8 cycli; tot onacceptabele toxiciteit optreedt of PD.

Doelstellingen:

De primaire doelstelling is het beoordelen van de veiligheid en het bijwerkingenprofiel van het combinatieregime.

De co-primaire doelstelling is immuunrespons, beoordeeld door CD8+ T-cellen met speciaal fenotype door Fluorescence Activating Cell Sorter (FACS). De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van ziektecontrolepercentage (DCR), objectief responspercentage (ORR), responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS) en kwaliteit van leven.