PIN in Kombination mit Sintilimab bei zuvor behandelten pMMR/MSS CRC mit hepatischen Metastasen

Über 40 % der CRC-Patienten erleben während des Krankheitsverlaufs Lebermetastasen, und bis zu 50 % weisen eine nicht resezierbare Erkrankung auf. Ohne chirurgischen Eingriff oder bei postoperativen Rezidiven ist das Überleben von Patienten, die nur mit systemischen Therapien behandelt werden, düster, insbesondere bei denen mit pMMR/MSS (die fast nicht auf die Anti-PD1-Antikörperbehandlung ansprechen).

Mehrere klinische Studien haben festgestellt, dass onkolytische Viren (OVs) klinische Vorteile für Patienten mit verschiedenen bösartigen Tumoren bieten können, einschließlich primärer und metastatischer Lebertumoren. In den letzten Jahren haben neue Generationen von OVs, die entwickelt wurden oder sich in klinischen Stadien befinden, eine bessere Sicherheit und stärkere Anti-Tumor-Fähigkeiten gezeigt. Durch Gentechnik können OVs Zielgene exprimieren, die Anti-Tumor-Effekte haben, wie Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interleukin-12 (IL-12) usw., was ihre Anti-Tumor-Effekte weiter verstärkt. Trotz dieser Fortschritte ist es immer noch ein dringendes klinisches Problem, wie eine länger anhaltende Anti-Tumor-Immunantwort und langfristige Vorteile erzielt werden können.

Frühere Studien haben bestätigt, dass das onkolytische Newcastle-Disease-Virus (NDV) selektiv Tumorzellen infizieren kann, während normale Zellen verschont bleiben, und zeigt ein akzeptables Sicherheitsprofil. In dieser Studie haben die Forscher ein neues PIN entwickelt. Präklinische Studien und klinische Studien, die bei Patienten mit refraktärem fortgeschrittenem primärem hepatozellulärem Karzinom durchgeführt wurden, haben beide gezeigt, dass die Kombination von PIN mit Anti-PD1-Antikörpertherapie das immunsuppressive Mikroumfeld umkehren und „kalte“ Tumoren in „heiße“ Tumoren verwandeln kann, wodurch lokale und systemische Anti-Tumor-Immunantworten ausgelöst und die Wirksamkeit des Immun-Checkpoint-Inhibitors (ICI) signifikant verbessert wird. Basierend auf diesen Erkenntnissen führen die Forscher diese klinische Studie durch, um die Sicherheit und Anti-Tumor-Aktivität der Kombinationstherapie von PIN und Sintilimab bei Patienten mit fortgeschrittenem pMMR/MSS CRC mit Lebermetastasen zu bewerten.

In dieser Studie werden 25 bis 30 Probanden mit fortgeschrittenem pMMR/MSS CRC mit Lebermetastasen eingeschlossen. Die Anfangsdosis für den ersten Zyklus wird basierend auf der Anzahl der injizierbaren Läsionen, ihrem längsten Durchmesser und dem Tumorvolumen als 4e9 oder 8e9 Viruspartikel bestimmt.

Nach dem ersten Behandlungszyklus werden die nachfolgende Dosis und die Injektionsstellen von PIN basierend auf dem zulässigen Volumen der injizierten Tumormasse gemäß den folgenden Prinzipien angepasst:

PIN-Injektionshäufigkeit: Tag 0 und Tag 3, alle 3 Wochen für 8 Zyklen; es sei denn, es gibt keine injizierbare Läsion, Krankheitsprogression (PD) oder schwerwiegende unerträgliche unerwünschte Ereignisse (AEs).

PIN-Injektionsdosierung:

1. a. Für Patienten mit einer einzelnen injizierbaren Läsion mit einem maximalen Durchmesser von <5 cm beträgt die PIN-Dosis im ersten Zyklus 4e9 Viruspartikel. Nachfolgende Zyklen halten diese Dosis von 4e9 bei oder erhöhen sie auf 8e9 Viruspartikel basierend auf der Kapazität der Läsion, das Injektionsvolumen aufzunehmen; b. Für Patienten mit einer einzelnen injizierbaren Läsion mit einem maximalen Durchmesser von ≥5 cm beträgt die PIN-Dosis im ersten Zyklus 8e9 Viruspartikel. Nachfolgende Zyklen halten diese Dosis von 8e9 Viruspartikel basierend auf der Kapazität der Läsion, das Injektionsvolumen aufzunehmen.
2. a. Für Patienten mit zwei injizierbaren Läsionen werden die Injektionen nach zwei Zyklen zwischen den beiden Läsionen abgewechselt. Die PIN-Dosis im ersten Zyklus beträgt 4e9 Viruspartikel, und der zweite Zyklus hält diese Dosis von 4e9 bei oder erhöht sie auf 8e9 Viruspartikel basierend auf der Kapazität des Tumorvolumens; b. Für Patienten mit injizierbaren Läsionen mit einem maximalen Durchmesser von ≥5 cm beträgt die PIN-Dosis im ersten Zyklus 8e9 Viruspartikel, und nachfolgende Zyklen halten diese Dosis von 8e9 bei oder verringern sie auf 4e9 Viruspartikel basierend auf der Kapazität der Läsion.
3. a. Für Patienten mit mehreren injizierbaren Läsionen (≥ 3) werden nach 1-2 Zyklen Injektionen in jeder injizierbaren Läsion die Injektionen zwischen den Läsionen abgewechselt. Die Anfangsdosis für jede Läsion wird durch die Größe der Läsion bestimmt; b. Für Läsionen <3 cm beträgt die Dosis im ersten Zyklus 4e9 Viruspartikel, und der zweite Zyklus hält diese Dosis von 4e9 bei oder erhöht sie auf 8e9 Viruspartikel basierend auf der Kapazität des Tumorvolumens; c. Für Läsionen ≥3 cm wird die Injektionsdosis im ersten Zyklus als 8e9 Viruspartikel gewählt, und nachfolgende Zyklen halten diese Dosis von 8e9 bei oder verringern sie auf 4e9 Viruspartikel basierend auf der Kapazität des Tumorvolumens.
4. Nach den Injektionen, wenn der Tumor um 0,5-1 cm im Durchmesser schrumpft, sollte die Injektionsdosis auf 2e9 Viruspartikel angepasst werden, bis der Tumor verschwindet.

Anti-PD1-Infusionshäufigkeit: Tag -3, alle 3 Wochen für 8 Zyklen; bis unakzeptable Toxizität auftritt oder PD.

Ziele:

Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit und des Nebenwirkungsprofils des Kombinationsregimes.

Das ko-primäre Ziel ist die Immunantwort, bewertet durch CD8+ T-Zellen mit speziellem Phänotyp durch Fluorescence Activating Cell Sorter (FACS). Die sekundären Ziele sind die Bewertung der Krankheitskontrollrate (DCR), der objektiven Ansprechrate (ORR), der Dauer des Ansprechens (DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS), des Gesamtüberlebens (OS) und der Lebensqualität.