胸腺摘出の有無を伴うトリソミー21患者における免疫系の調節不全と老化の自然史

研究概要：

本試験は、21トリソミー（T21）を有する個人を対象とした縦断的観察研究であり、免疫不全および／または免疫調節異常の臨床的・実験室的兆候を特定し、その病態生理学的特徴を明らかにし、時間経過に伴う進行と変化を評価し、免疫調節療法および免疫抑制療法の影響を分析するために、免疫機能に関するデータを収集することを目的としています。 胸腺摘出術が免疫機能不全および自己免疫疾患、悪性腫瘍、感染症に対する感受性の増加のリスクに及ぼす可能性のある影響を評価するため、過去に胸腺摘出術を受けた個人と受けていない個人の両方が対象となります。 対象となる参加者は、ベースライン来院時およびその後毎年（ベースラインから開始）の追跡調査来院時に、健康状態を評価し、生体試料（血液を含むがこれに限定されない）を採取します。 臨床的に必要とされる場合には、追加来院を予定することも可能です。 通常の臨床ケアから得られたデータおよび余剰生体試料も、研究目的で収集・使用される場合があります。 対象となる参加者と同じ世帯に居住する非罹患親族は、対照群として登録され、マイクロバイオームおよび免疫学的データの比較のために、毎年血液および便の採取を受けます。

目的：

主要目的：

• T21を有する個人における臨床エンドポイント（感染症、肺損傷の発症または進行、自己免疫疾患、悪性腫瘍）の免疫学的相関因子およびそれらの時間経過に伴う累積頻度を記述する
• 過去の胸腺摘出術が、免疫不全および免疫調節異常の臨床症状の発現頻度、ならびに免疫機能の実験室パラメーターに及ぼす可能性のある影響を記述する

副次目的：

- T21を有する個人における免疫機能不全の細胞的・分子的メカニズムを特定する

エンドポイント：

主要エンドポイント：

• 入院を必要とする重症感染症の発現頻度（入院回数／年、入院日数／年）
• 入院を必要とする感染症の種類（細菌性、ウイルス性、真菌性、日和見病原体）
• 自己免疫症状の数および種類／年
• 胸部CTで肺異常の所見が認められる患者の割合、および病的放射線学的所見の特徴
• 年齢層別（一般集団と比較）のT21を有する個人における悪性腫瘍の割合、および悪性腫瘍の種類
• T細胞およびB細胞数、免疫グロブリン血清レベルが異常な個人の頻度
• 自己抗体の実験室的証拠が認められるT21を有する個人の頻度

副次エンドポイント：

• Tヘルパー（Th）細胞、T濾胞ヘルパー細胞、およびT調節（Treg）細胞のサブセット分布
• T細胞受容体（TCR）レパートリーの多様性（異なるT細胞受容体β可変遺伝子（TRBV）ファミリーを発現するCD4+およびCD8+細胞の割合として測定）
• 枯渇マーカーを発現するT細胞の割合
• 免疫化抗原に対する特異的抗体のレベル
• 機能異常B細胞サブセット（CD19(hi) CD21(low) CD38(low) B細胞と定義）の割合
• 9G4+ B細胞の割合およびそれらの表現型の決定
• 抗サイトカイン抗体のレベルおよびそれらの中和活性の決定
• 胸部CTおよび／または肺機能検査により検出される、時間経過に伴う肺損傷の進行を示す患者の割合

探索的エンドポイント：

• 循環末梢血単核細胞における免疫調節異常の転写シグネチャー
• T21を有する個人由来の誘導多能性幹細胞（iPSC）からin vitroで生成された胸腺間質細胞タイプの表現型的・転写的異常の特徴付け（健常対照群と比較）
• 炎症の可溶性バイオマーカーの測定
• T21エンドタイプの定義（転写プロファイルおよび炎症の可溶性マーカーにより示される）、時間経過に伴うエンドタイプの持続性の分析、および疾患の臨床症状との相関
• T21を有する個人の血漿における免疫調節異常のメタボロミクスおよびリピドミクスシグネチャー
• マイクロバイオームの多様性および構成の撹乱（親族と先症者との比較により示される）
• 循環VH4-34抗体のレベル
• T細胞およびB細胞受容体レパートリーの多様性および構成、および自己反応性の分子的シグネチャー
• T21の免疫調節異常および感染症表現型に寄与する可能性のある他の遺伝的変異の同定