Storia Naturale della Disregolazione e dell'Invecchiamento del Sistema Immunitario in Persone con Trisomia 21 Con e Senza Timectomia

Descrizione dello studio:

Questo è uno studio osservazionale longitudinale su individui con trisomia 21 (T21) per raccogliere dati sulla funzione immunitaria al fine di identificare segni clinici e di laboratorio di immunodeficienza e/o disregolazione immunitaria, caratterizzarne la fisiopatologia, valutarne la progressione e l'evoluzione nel tempo e analizzare l'impatto del trattamento immunomodulante e immunosoppressivo. Per valutare il possibile impatto della timectomia sulla disfunzione immunitaria e sul rischio di sviluppare autoimmunità, neoplasie e/o maggiore suscettibilità alle infezioni, saranno inclusi sia individui che hanno subito una timectomia precedente sia quelli che non hanno ricevuto questa procedura. I partecipanti affetti avranno una visita basale e visite di follow-up ogni anno (a partire dalla basale) per valutare la loro salute e raccogliere biospecimen (inclusi ma non limitati al sangue). Possono essere programmate anche visite aggiuntive se clinicamente indicate. Possono essere raccolti e utilizzati per la ricerca anche dati e biospecimen in eccesso derivanti dalla cura clinica di routine. Parenti non affetti che vivono nella stessa casa del corrispondente partecipante affetto saranno arruolati come controlli e sottoposti a prelievi annuali di sangue e feci per il confronto dei dati microbiomici e immunologici.

Obiettivi:

Obiettivi primari:

• Descrivere i correlati immunitari degli endpoint clinici (infezioni, sviluppo o progressione del danno polmonare, autoimmunità, neoplasie) e la loro frequenza cumulativa nel tempo, negli individui con T21
• Descrivere il possibile impatto di una precedente timectomia sull'incidenza delle manifestazioni cliniche di immunodeficienza e disregolazione immunitaria e sui parametri di laboratorio della funzione immunitaria

Obiettivi secondari:

- Identificare i meccanismi cellulari e molecolari della disfunzione immunitaria negli individui con T21

Endpoint:

Endpoint primari:

• Incidenza di infezioni gravi che richiedono ricovero ospedaliero (numero di ricoveri/anno; numero di giorni di ospedalizzazione/anno)
• Natura delle infezioni (batteriche, virali, fungine, patogeni opportunisti) che richiedono ospedalizzazione
• Numero e tipo di manifestazioni autoimmuni/anno
• Proporzione di pazienti con evidenza di anomalie polmonari alla TC del torace e caratterizzazione dei reperti radiologici patologici
• Proporzione di individui T21 con neoplasie per fascia d'età (rispetto alla popolazione generale) e tipo di neoplasie
• Frequenza di individui con conte anomale di cellule T e B e livelli sierici di immunoglobuline
• Frequenza di individui T21 con evidenza di laboratorio di autoanticorpi

Endpoint secondari:

• Distribuzione dei sottogruppi di cellule T helper (Th), T follicolari helper e T regolatorie (Treg)
• Diversità del repertorio del recettore delle cellule T (TCR), misurata come proporzione di cellule CD4+ e CD8+ che esprimono diverse famiglie del gene variabile Beta del recettore delle cellule T (TRBV)
• Proporzione di cellule T che mostrano espressione di marcatori di esaurimento
• Livelli di anticorpi specifici per antigeni di immunizzazione
• Proporzione di sottogruppi di cellule B disreattive (definite come cellule B CD19(hi) CD21(low) CD38(low))
• Proporzione di cellule B 9G4+ e determinazione del loro fenotipo
• Livelli di anticorpi anti-citochine e determinazione della loro attività neutralizzante
• Proporzione di pazienti che manifestano progressione del danno polmonare nel tempo rilevata mediante TC del torace e/o test di funzionalità polmonare

Endpoint esplorativi:

• Firme trascrizionali di disregolazione immunitaria nelle cellule mononucleate del sangue periferico circolanti
• Caratterizzazione delle anomalie fenotipiche e trascrizionali dei tipi cellulari stromali timici generati in vitro da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) di individui T21 rispetto a controlli sani
• Misurazione di biomarcatori solubili dell'infiammazione
• Definizione degli endotipi T21 (come mostrato dal profilo trascrizionale e dai marcatori solubili dell'infiammazione), analisi della persistenza dell'endotipo nel tempo e correlazione con le manifestazioni cliniche della malattia
• Firme metabolomiche e lipidomiche di disregolazione immunitaria nel plasma di individui T21
• Alterazioni della diversità e composizione del microbioma (come mostrato dal confronto tra parenti e probando)
• Livelli di anticorpi circolanti VH4-34
• Diversità e composizione del repertorio dei recettori delle cellule T e B, e firme molecolari di autoreattività
• Identificazione di altre varianti genetiche che possono contribuire alla disregolazione immunitaria e al fenotipo infettivo della T21