História Natural da Desregulação e Envelhecimento do Sistema Imunitário em Pessoas com Trissomia 21 com e sem Timectomia

Descrição do Estudo:

Este é um estudo observacional longitudinal de indivíduos com trissomia 21 (T21) para recolher dados sobre a função imunitária, com o objetivo de identificar assinaturas clínicas e laboratoriais de imunodeficiência e/ou desregulação imunitária, caracterizar a sua fisiopatologia, avaliar a sua progressão e evolução ao longo do tempo e analisar o impacto do tratamento imunomodulador e imunossupressor. Para avaliar o possível impacto da timectomia na disfunção imunitária e no risco de desenvolver autoimunidade, neoplasias e/ou maior suscetibilidade a infeções, serão incluídos tanto indivíduos que tenham sido submetidos a timectomia anterior como aqueles que não tenham recebido este procedimento. Os participantes afetados terão uma visita inicial e visitas de acompanhamento anuais (a partir da visita inicial) para avaliar a sua saúde e recolher biótipos (incluindo, mas não se limitando a, sangue). Visitas adicionais também podem ser agendadas conforme clinicamente indicado. Dados e biótipos excedentes dos cuidados clínicos de rotina também podem ser recolhidos e utilizados para investigação. Parentes não afetados que vivem na mesma casa que o participante afetado correspondente serão inscritos como controlos e serão submetidos a recolha anual de sangue e fezes para comparação de dados microbianos e imunológicos.

Objetivos:

Objetivos Primários:

• Descrever os correlatos imunitários dos pontos finais clínicos (infeções, desenvolvimento ou progressão de lesões pulmonares, autoimunidade, neoplasias) e a sua frequência cumulativa ao longo do tempo, em indivíduos com T21
• Descrever o possível impacto da timectomia anterior na incidência de manifestações clínicas de deficiência imunitária e desregulação imunitária, e nos parâmetros laboratoriais da função imunitária

Objetivos Secundários:

- Identificar os mecanismos celulares e moleculares da disfunção imunitária em indivíduos com T21

Pontos Finais:

Pontos Finais Primários:

• Incidência de infeções graves que requerem admissão hospitalar (número de admissões/ano; número de dias de hospitalização/ano)
• Natureza das infeções (bacterianas, virais, fúngicas, patógenos oportunistas) que requerem hospitalização
• Número e tipo de manifestações autoimunes/ano
• Proporção de doentes com evidência de anormalidades pulmonares na TC torácica e caracterização dos achados radiológicos patológicos
• Proporção de indivíduos com T21 com neoplasias por grupo etário (comparada com a população geral) e tipo de neoplasias
• Frequência de indivíduos com contagens anormais de células T e B e níveis séricos de imunoglobulinas
• Frequência de indivíduos com T21 com evidência laboratorial de autoanticorpos

Pontos Finais Secundários:

• Distribuição de subconjuntos de células T auxiliares (Th), células T auxiliares foliculares e células T reguladoras (Treg)
• Diversidade do repertório do recetor de células T (TCR), medida como proporção de células CD4+ e CD8+ que expressam famílias distintas do gene variável Beta do recetor de células T (TRBV)
• Proporção de células T que exibem expressão de marcadores de exaustão
• Níveis de anticorpos específicos para antigénios de imunização
• Proporção de subconjuntos de células B disreativas (definidas como células B CD19(hi) CD21(baixo) CD38(baixo))
• Proporção de células B 9G4+ e determinação do seu fenótipo
• Níveis de anticorpos anti-citocina e determinação da sua atividade neutralizante
• Proporção de doentes que manifestam progressão de lesões pulmonares ao longo do tempo, detetada por TC torácica e/ou testes de função pulmonar

Pontos Finais Exploratórios:

• Assinaturas transcricionais de desregulação imunitária em células mononucleares do sangue periférico circulantes
• Caracterização de anormalidades fenotípicas e transcricionais de tipos de células estromais tímicas geradas in vitro a partir de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs) de indivíduos com T21, comparadas com controlos saudáveis
• Medição de biomarcadores solúveis de inflamação
• Definição de endotipos de T21 (demonstrados pelo perfil transcricional e marcadores solúveis de inflamação), análise da persistência do endotipo ao longo do tempo e correlação com manifestações clínicas da doença
• Assinaturas metabolómicas e lipidómicas de desregulação imunitária no plasma de indivíduos com T21
• Perturbações da diversidade e composição do microbioma (demonstradas pela comparação entre parentes e probando)
• Níveis de anticorpos circulantes VH4-34
• Diversidade e composição do repertório do recetor de células T e B, e assinaturas moleculares de autorreatividade
• Identificação de outras variantes genéticas que possam contribuir para a desregulação imunitária e o fenótipo de infeção da T21