Naturalna historia dysregulacji i starzenia się układu odpornościowego u osób z trisomią 21 z tymektomią i bez niej

Opis badania:

Jest to podłużne badanie obserwacyjne osób z trisomią 21 (T21) w celu zebrania danych dotyczących funkcji immunologicznej, aby zidentyfikować kliniczne i laboratoryjne cechy niedoboru odporności i/lub dysregulacji immunologicznej, scharakteryzować ich patofizjologię, ocenić ich postęp i ewolucję w czasie oraz przeanalizować wpływ leczenia immunomodulacyjnego i immunosupresyjnego. Aby ocenić możliwy wpływ tymektomii na dysfunkcję immunologiczną oraz na ryzyko rozwoju autoimmunizacji, nowotworów i/lub zwiększonej podatności na infekcje, w badaniu uwzględnione zostaną zarówno osoby, które przeszły wcześniejszą tymektomię, jak i te, które nie poddały się temu zabiegowi. Uczestnicy z trisomią 21 będą mieli wizytę wyjściową oraz wizyty kontrolne co roku (począwszy od wizyty wyjściowej) w celu oceny ich stanu zdrowia i pobrania próbek biologicznych (w tym, ale nie tylko, krwi). Dodatkowe wizyty mogą być również zaplanowane zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Dane i nadmiarowe próbki biologiczne z rutynowej opieki klinicznej mogą być również zbierane i wykorzystywane do celów badawczych. Niezwiązani krewni mieszkający w tym samym gospodarstwie domowym co odpowiadający uczestnik z trisomią 21 zostaną włączeni jako grupa kontrolna i będą poddawani corocznemu pobieraniu krwi i stolca w celu porównania danych mikrobiomu i immunologicznych.

Cele:

Cele główne:

• Opisanie korelacji immunologicznych z punktami końcowymi klinicznymi (infekcje, rozwój lub postęp uszkodzenia płuc, autoimmunizacja, nowotwory) oraz ich skumulowanej częstotliwości w czasie u osób z T21
• Opisanie możliwego wpływu wcześniejszej tymektomii na częstość występowania objawów klinicznych niedoboru odporności i dysregulacji immunologicznej oraz na parametry laboratoryjne funkcji immunologicznej

Cele drugorzędne:

- Identyfikacja komórkowych i molekularnych mechanizmów dysfunkcji immunologicznej u osób z T21

Punkty końcowe:

Punkty końcowe główne:

• Częstość występowania ciężkich infekcji wymagających hospitalizacji (liczba hospitalizacji/rok; liczba dni hospitalizacji/rok)
• Charakter infekcji (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, patogeny oportunistyczne) wymagających hospitalizacji
• Liczba i rodzaj objawów autoimmunologicznych/rok
• Odsetek pacjentów z cechami nieprawidłowości płuc w TK klatki piersiowej oraz charakterystyka patologicznych zmian radiologicznych
• Odsetek osób z T21 z nowotworami według grup wiekowych (w porównaniu z ogólną populacją) oraz rodzaj nowotworów
• Częstość występowania osób z nieprawidłową liczbą komórek T i B oraz poziomami immunoglobulin w surowicy
• Częstość występowania osób z T21 z laboratoryjnymi dowodami na obecność autoprzeciwciał

Punkty końcowe drugorzędne:

• Rozkład podgrup pomocniczych limfocytów T (Th), limfocytów T pomocniczych pęcherzykowych i regulatorowych limfocytów T (Treg)
• Różnorodność repertuaru receptora limfocytów T (TCR), mierzona jako odsetek komórek CD4+ i CD8+ eksprymujących odrębne rodziny genów zmiennych beta receptora limfocytów T (TRBV)
• Odsetek limfocytów T wykazujących ekspresję markerów wyczerpania
• Poziomy swoistych przeciwciał przeciwko antygenom szczepionkowym
• Odsetek dysregulowanych podgrup limfocytów B (zdefiniowanych jako limfocyty B CD19(hi) CD21(low) CD38(low))
• Odsetek limfocytów B 9G4+ i określenie ich fenotypu
• Poziomy przeciwciał przeciwcytokinowych i określenie ich aktywności neutralizującej
• Odsetek pacjentów wykazujących postęp uszkodzenia płuc w czasie, wykryty za pomocą TK klatki piersiowej i/lub badań czynnościowych płuc

Punkty końcowe eksploracyjne:

• Sygnatury transkrypcyjne dysregulacji immunologicznej w krążących jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej
• Charakterystyka fenotypowych i transkrypcyjnych nieprawidłowości typów komórek zrębu grasicy wytworzonych in vitro z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) od osób z T21 w porównaniu ze zdrowymi kontrolami
• Pomiar rozpuszczalnych biomarkerów stanu zapalnego
• Definicja endotypów T21 (wykazanych przez profil transkrypcyjny i rozpuszczalne markery stanu zapalnego), analiza trwałości endotypów w czasie oraz korelacja z objawami klinicznymi choroby
• Sygnatury metabolomiczne i lipidomiczne dysregulacji immunologicznej w osoczu osób z T21
• Zaburzenia różnorodności i składu mikrobiomu (wykazane przez porównanie między krewnymi a probandem)
• Poziomy krążących przeciwciał VH4-34
• Różnorodność i skład repertuaru receptora limfocytów T i B oraz molekularne sygnatury autoreaktywności
• Identyfikacja innych wariantów genetycznych, które mogą przyczyniać się do fenotypu dysregulacji immunologicznej i infekcji w T21