Histoire Naturelle de la Dérégulation et du Vieillissement du Système Immunitaire chez les Personnes avec Trisomie 21 avec et sans Thymectomie

Description de l'étude :

Il s'agit d'une étude observationnelle longitudinale d'individus atteints de trisomie 21 (T21) visant à recueillir des données sur la fonction immunitaire afin d'identifier les signatures cliniques et biologiques d'immunodéficience et/ou de dysrégulation immunitaire, de caractériser leur physiopathologie, d'évaluer leur progression et leur évolution dans le temps, et d'analyser l'impact des traitements immunomodulateurs et immunosuppresseurs. Afin d'évaluer l'impact possible de la thymectomie sur la dysfonction immunitaire et sur le risque de développer une auto-immunité, des tumeurs malignes et/ou une susceptibilité accrue aux infections, seront inclus à la fois les individus ayant subi une thymectomie antérieure et ceux n'ayant pas reçu cette intervention. Les participants atteints auront une visite initiale et des visites de suivi annuelles (à partir de la visite initiale) pour évaluer leur état de santé et recueillir des échantillons biologiques (notamment, mais pas exclusivement, du sang). Des visites supplémentaires peuvent également être programmées si cela est cliniquement indiqué. Les données et les échantillons biologiques excédentaires provenant des soins cliniques de routine peuvent également être collectés et utilisés pour la recherche. Les parents non atteints vivant dans le même foyer que le participant atteint correspondant seront inclus comme témoins et subiront une collecte annuelle de sang et de selles pour la comparaison des données microbiomiques et immunologiques.

Objectifs :

Objectifs principaux :

• Décrire les corrélats immunitaires des critères d'évaluation cliniques (infections, développement ou progression des lésions pulmonaires, auto-immunité, tumeurs malignes) et leur fréquence cumulative dans le temps chez les individus atteints de T21
• Décrire l'impact possible d'une thymectomie antérieure sur l'incidence des manifestations cliniques de déficience immunitaire et de dysrégulation immunitaire, et sur les paramètres biologiques de la fonction immunitaire

Objectifs secondaires :

- Identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la dysfonction immunitaire chez les individus atteints de T21

Critères d'évaluation :

Critères d'évaluation principaux :

• Incidence des infections sévères nécessitant une hospitalisation (nombre d'hospitalisations/an ; nombre de jours d'hospitalisation/an)
• Nature des infections (bactériennes, virales, fongiques, pathogènes opportunistes) nécessitant une hospitalisation
• Nombre et type de manifestations auto-immunes/an
• Proportion de patients présentant des anomalies pulmonaires à la tomodensitométrie thoracique et caractérisation des résultats radiologiques pathologiques
• Proportion d'individus T21 atteints de tumeurs malignes par groupe d'âge (comparée à la population générale) et type de tumeurs malignes
• Fréquence des individus présentant des taux anormaux de lymphocytes T et B et des taux sériques d'immunoglobulines
• Fréquence des individus T21 présentant des preuves biologiques d'auto-anticorps

Critères d'évaluation secondaires :

• Distribution des sous-ensembles de lymphocytes T auxiliaires (Th), de lymphocytes T folliculaires auxiliaires et de lymphocytes T régulateurs (Treg)
• Diversité du répertoire des récepteurs des lymphocytes T (TCR), mesurée comme la proportion de cellules CD4+ et CD8+ exprimant des familles distinctes de gènes variables Beta du récepteur des lymphocytes T (TRBV)
• Proportion de lymphocytes T exprimant des marqueurs d'épuisement
• Niveaux d'anticorps spécifiques aux antigènes de vaccination
• Proportion de sous-ensembles de lymphocytes B dysréactifs (définis comme les lymphocytes B CD19(hi) CD21(faible) CD38(faible))
• Proportion de lymphocytes B 9G4+ et détermination de leur phénotype
• Niveaux d'anticorps anti-cytokines et détermination de leur activité neutralisante
• Proportion de patients présentant une progression des lésions pulmonaires dans le temps, détectée par tomodensitométrie thoracique et/ou tests de fonction pulmonaire

Critères d'évaluation exploratoires :

• Signatures transcriptionnelles de la dysrégulation immunitaire dans les cellules mononucléées du sang périphérique circulant
• Caractérisation des anomalies phénotypiques et transcriptionnelles des types de cellules stromales thymiques générées in vitro à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) d'individus T21 comparées à des témoins sains
• Mesure des biomarqueurs solubles de l'inflammation
• Définition des endotypes T21 (tels que montrés par le profil transcriptionnel et les marqueurs solubles de l'inflammation), analyse de la persistance des endotypes dans le temps et corrélation avec les manifestations cliniques de la maladie
• Signatures métabolomiques et lipidomiques de la dysrégulation immunitaire dans le plasma des individus T21
• Perturbations de la diversité et de la composition du microbiome (telles que montrées par la comparaison entre les parents et le probant)
• Niveaux d'anticorps circulants VH4-34
• Diversité et composition du répertoire des récepteurs des lymphocytes T et B, et signatures moléculaires d'autoréactivité
• Identification d'autres variants génétiques pouvant contribuer à la dysrégulation immunitaire et au phénotype d'infection de la T21