Historia Natural de la Desregulación y el Envejecimiento del Sistema Inmunológico en Personas con Trisomía 21 Con y Sin Timectomía

Descripción del estudio:

Este es un estudio observacional longitudinal de individuos con trisomía 21 (T21) para recopilar datos sobre la función inmunitaria con el fin de identificar signaturas clínicas y de laboratorio de inmunodeficiencia y/o desregulación inmunitaria, caracterizar su fisiopatología, evaluar su progresión y evolución a lo largo del tiempo, y analizar el impacto del tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor. Para evaluar el posible impacto de la timectomía en la disfunción inmunitaria y en el riesgo de desarrollar autoinmunidad, neoplasias malignas y/o mayor susceptibilidad a infecciones, se incluirán tanto individuos que hayan tenido timectomía previa como aquellos que no hayan recibido este procedimiento. Los participantes afectados tendrán una visita basal y visitas de seguimiento del estudio cada año (a partir de la visita basal) para evaluar su salud y recoger biopecímenes (incluyendo, pero no limitándose a, sangre). También se pueden programar visitas adicionales según lo indique clínicamente. También se pueden recopilar y utilizar para investigación datos y biopecímenes excedentes de la atención clínica de rutina. Los familiares no afectados que vivan en el mismo hogar que el participante afectado correspondiente se inscribirán como controles y se someterán a recogidas anuales de sangre y heces para comparar datos microbianos e inmunológicos.

Objetivos:

Objetivos primarios:

• Describir los correlatos inmunitarios de los puntos finales clínicos (infecciones, desarrollo o progresión del daño pulmonar, autoinmunidad, neoplasias malignas), y su frecuencia acumulada a lo largo del tiempo, en individuos con T21
• Describir el posible impacto de la timectomía previa en la incidencia de manifestaciones clínicas de inmunodeficiencia y desregulación inmunitaria, y en los parámetros de laboratorio de la función inmunitaria

Objetivos secundarios:

- Identificar los mecanismos celulares y moleculares de la disfunción inmunitaria en individuos con T21

Puntos finales:

Puntos finales primarios:

• Incidencia de infecciones graves que requieran ingreso hospitalario (número de ingresos/año; número de días de hospitalización/año)
• Naturaleza de las infecciones (bacterianas, virales, fúngicas, patógenos oportunistas) que requieran hospitalización
• Número y tipo de manifestaciones autoinmunes/año
• Proporción de pacientes con evidencia de anomalías pulmonares en la TC de tórax y caracterización de los hallazgos radiológicos patológicos
• Proporción de individuos con T21 con neoplasias malignas por grupo de edad (comparada con la población general), y tipo de neoplasias malignas
• Frecuencia de individuos con recuentos anormales de células T y B y niveles séricos de inmunoglobulinas
• Frecuencia de individuos con T21 con evidencia de laboratorio de autoanticuerpos

Puntos finales secundarios:

• Distribución de subconjuntos de células T colaboradoras (Th), T colaboradoras foliculares y T reguladoras (Treg)
• Diversidad del repertorio del receptor de células T (TCR), medida como proporción de células CD4+ y CD8+ que expresan distintas familias del gen variable Beta del receptor de células T (TRBV)
• Proporción de células T que presentan expresión de marcadores de agotamiento
• Niveles de anticuerpos específicos frente a antígenos de inmunización
• Proporción de subconjuntos de células B disreactivas (definidos como células B CD19(alto) CD21(bajo) CD38(bajo))
• Proporción de células B 9G4+ y determinación de su fenotipo
• Niveles de anticuerpos anti-citoquinas y determinación de su actividad neutralizante
• Proporción de pacientes que manifiestan progresión del daño pulmonar a lo largo del tiempo detectada por TC de tórax y/o pruebas de función pulmonar

Puntos finales exploratorios:

• Signaturas transcripcionales de desregulación inmunitaria en células mononucleares de sangre periférica circulantes
• Caracterización de anomalías fenotípicas y transcripcionales de tipos celulares del estroma tímico generados in vitro a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de individuos con T21 en comparación con controles sanos
• Medición de biomarcadores solubles de inflamación
• Definición de endotipos de T21 (mostrados por perfil transcripcional y marcadores solubles de inflamación), análisis de la persistencia del endotipo a lo largo del tiempo y correlación con manifestaciones clínicas de la enfermedad
• Signaturas metabolómicas y lipidómicas de desregulación inmunitaria en plasma de individuos con T21
• Perturbaciones de la diversidad y composición del microbioma (mostradas por comparación entre familiares y probando)
• Niveles de anticuerpos VH4-34 circulantes
• Diversidad y composición del repertorio de receptores de células T y B, y signaturas moleculares de autorreactividad
• Identificación de otras variantes genéticas que puedan contribuir al fenotipo de desregulación inmunitaria e infección de la T21