Naturlig forløp av dysregulering og aldring av immunsystemet hos personer med trisomi 21 med og uten tymektomi

Studiebeskrivelse:

Dette er en longitudinell observasjonsstudie av personer med trisomi 21 (T21) for å samle inn data om immunfunksjonen for å identifisere kliniske og laboratoriemessige tegn på immunsvikt og/eller immundysregulering, karakterisere deres patofysiologi, evaluere deres progresjon og utvikling over tid, og analysere virkningen av immunmodulerende og immunsuppressiv behandling. For å vurdere den mulige påvirkningen av tymektomi på immunfunksjonssvikt og på risikoen for å utvikle autoimmunitet, maligniteter og/eller økt mottakelighet for infeksjoner, vil både personer som har gjennomgått tidligere tymektomi og de som ikke har fått denne prosedyren bli inkludert. Berørte deltakere vil ha et baselinebesøk og oppfølgingsstudiebesøk hvert år (med utgangspunkt i baseline) for å vurdere helsen deres og samle inn bioprøver (inkludert, men ikke begrenset til, blod). Ytterligere besøk kan også planlegges etter klinisk indikasjon. Data og overskytende bioprøver fra rutinemessig klinisk omsorg kan også samles inn og brukes til forskning. Uberørte slektninger som bor i samme husholdning som den tilsvarende berørte deltakeren vil bli rekruttert som kontroller og vil gjennomgå årlig blod- og avføringsinnsamling for sammenligning av mikrobiom- og immunologiske data.

Mål:

Primærmål:

• Beskrive de immunologiske korrelatene til kliniske endepunkter (infeksjoner, utvikling eller progresjon av lunge-skade, autoimmunitet, maligniteter), og deres kumulative frekvens over tid, hos personer med T21
• Beskrive den mulige påvirkningen av tidligere tymektomi på forekomsten av kliniske manifestasjoner av immunsvikt og immundysregulering, og på laboratorieparametere for immunfunksjon

Sekundærmål:

- Identifisere cellulære og molekylære mekanismer for immunfunksjonssvikt hos personer med T21

Endepunkter:

Primære endepunkter:

• Forekomst av alvorlige infeksjoner som krever sykehusinnleggelse (antall innleggelser/år; antall dager med sykehusopphold/år)
• Typen infeksjoner (bakterielle, virale, soppinfeksjoner, opportunistiske patogener) som krever sykehusinnleggelse
• Antall og type autoimmune manifestasjoner/år
• Andel pasienter med tegn på lungeavvik ved CT av brystkassen og karakterisering av patologiske radiologiske funn
• Andel T21-personer med maligniteter etter aldersgruppe (sammenlignet med generell befolkning), og type maligniteter
• Frekvens av personer med unormale T- og B-celleantall og immunoglobulin serum-nivåer
• Frekvens av T21-personer med laboratoriemessige bevis for autoantistoffer

Sekundære endepunkter:

• Fordeling av undergrupper av T-hjelper (Th), T-follikulær hjelper, og T-regulatoriske (Treg) celler
• Mangfold i T-celle-reseptor (TCR) repertoar, målt som andel CD4+ og CD8+ celler som uttrykker distinkte T-celle-reseptor Beta variable gen (TRBV) familier
• Andel T-celler som viser uttrykk av utmattelsesmarkører
• Nivåer av spesifikke antistoffer mot vaksinasjonsantigener
• Andel dysreaktive B-celle undergrupper (definert som CD19(hi) CD21(lav) CD38(lav) B-celler)
• Andel 9G4+ B-celler og bestemmelse av deres fenotype
• Nivåer av anti-cytokin antistoffer og bestemmelse av deres nøytraliserende aktivitet
• Andel pasienter som viser progresjon av lunge-skade over tid som påvist ved CT av brystkassen og/eller lungefunksjonstester

Utforskende endepunkter:

• Transkripsjonelle signaturer av immundysregulering i sirkulerende perifere blod mononukleære celler
• Karakterisering av fenotypiske og transkripsjonelle abnormaliteter av tymiske stromacelletyper generert in vitro fra inducerte pluripotente stamceller (iPSCer) fra T21-personer sammenlignet med friske kontroller
• Måling av løselige biomarkører for betennelse
• Definisjon av T21 endotyper (som vist ved transkripsjonsprofil og løselige markører for betennelse), analyse av endotype persistens over tid, og korrelasjon med kliniske manifestasjoner av sykdom
• Metabolomiske og lipidomiske signaturer av immundysregulering i plasma fra T21-personer
• Forstyrrelser i mikrobiom-mangfold og sammensetning (som vist ved sammenligning mellom slektninger og proband)
• Nivåer av sirkulerende VH4-34 antistoffer
• Mangfold og sammensetning av T- og B-celle-reseptor repertoar, og molekylære signaturer av selv-reaktivitet
• Identifisering av andre genetiske varianter som kan bidra til immundysreguleringen og infeksjonsfenotypen hos T21