Naturlig forløb af dysregulering og aldring af immunsystemet hos personer med trisomi 21 med og uden thymektomi

Studiebeskrivelse:

Dette er et longitudinelt observationsstudie af personer med trisomi 21 (T21) for at indsamle data om immunfunktionen med det formål at identificere kliniske og laboratoriemæssige tegn på immundefekt og/eller immun dysregulering, karakterisere deres patofysiologi, evaluere deres progression og udvikling over tid samt analysere virkningen af immunmodulerende og immunsupprimerende behandling. For at vurdere den mulige indvirkning af thymektomi på immundysfunktion og på risikoen for at udvikle autoimmunitet, maligniteter og/eller øget modtagelighed for infektioner, vil både personer, der tidligere har fået foretaget thymektomi, og personer, der ikke har fået denne procedure, blive inkluderet. Berørte deltagere vil have et baselinebesøg og opfølgende studiebesøg hvert år (startende fra baseline) for at vurdere deres helbred og indsamle biospecifikker (herunder, men ikke begrænset til, blod). Yderligere besøg kan også planlægges efter kliniske indikationer. Data og overskydende biospecifikker fra rutinemæssig klinisk pleje kan også indsamles og anvendes til forskning. Uberørte slægtninge, der bor i samme husstand som den tilsvarende berørte deltager, vil blive rekrutteret som kontroller og vil gennemgå årlig blod- og afføringsindsamling til sammenligning af mikrobiom- og immunologiske data.

Formål:

Primære formål:

• Beskriv de immune korrelater til kliniske slutpunkter (infektioner, udvikling eller progression af lungebeskadigelse, autoimmunitet, maligniteter) og deres kumulative hyppighed over tid hos personer med T21
• Beskriv den mulige indvirkning af tidligere thymektomi på incidensen af kliniske manifestationer af immundefekt og immun dysregulering samt på laboratorieparametre for immunfunktion

Sekundære formål:

- Identificer cellulære og molekylære mekanismer for immundysfunktion hos personer med T21

Slutpunkter:

Primære slutpunkter:

• Incidens af alvorlige infektioner, der kræver hospitalsindlæggelse (antal indlæggelser/år; antal dage med hospitalsindlæggelse/år)
• Art af infektioner (bakterielle, virale, svampe, opportunistiske patogener), der kræver hospitalsindlæggelse
• Antal og type af autoimmune manifestationer/år
• Andel af patienter med tegn på lungeabnormaliteter ved bryst-CT og karakterisering af patologiske radiologiske fund
• Andel af T21-personer med maligniteter efter aldersgruppe (sammenlignet med den generelle befolkning) og type af maligniteter
• Hyppighed af personer med unormale T- og B-celleantal og immunoglobulin serum-niveauer
• Hyppighed af T21-personer med laboratoriemæssige tegn på autoantistoffer

Sekundære slutpunkter:

• Fordeling af undergrupper af T-hjælper (Th), T-follikulær hjælper og T-regulatoriske (Treg) celler
• Diversitet af T-celle receptor (TCR) repertoir, målt som andel af CD4+ og CD8+ celler, der udtrykker forskellige T-celle receptor Beta variable gen (TRBV) familier
• Andel af T-celler, der udviser ekspression af udmattelsesmarkører
• Niveauer af specifikke antistoffer mod immuniseringsantigener
• Andel af dysreaktive B-celle undergrupper (defineret som CD19(hi) CD21(lav) CD38(lav) B-celler)
• Andel af 9G4+ B-celler og bestemmelse af deres fænotype
• Niveauer af anti-cytokin antistoffer og bestemmelse af deres neutraliserende aktivitet
• Andel af patienter, der viser progression af lungebeskadigelse over tid, som detekteret ved bryst-CT og/eller lungefunktionstest

Udforskende slutpunkter:

• Transkriptionelle signaturer af immun dysregulering i cirkulerende perifere mononukleære blodceller
• Karakterisering af fænotypiske og transkriptionelle abnormaliteter af thymiske stromale celletyper genereret in vitro fra inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) fra T21-personer sammenlignet med raske kontroller
• Måling af opløselige biomarkører for inflammation
• Definition af T21 endotyper (som vist ved transkriptionsprofil og opløselige markører for inflammation), analyse af endotype persistens over tid og korrelation med kliniske manifestationer af sygdom
• Metabolomiske og lipidomiske signaturer af immun dysregulering i plasma fra T21-personer
• Forstyrrelser af mikrobiom diversitet og sammensætning (som vist ved sammenligning mellem slægtninge og proband)
• Niveauer af cirkulerende VH4-34 antistoffer
• Diversitet og sammensætning af T- og B-celle receptor repertoir og molekylære signaturer af selv-reaktivitet
• Identifikation af andre genetiske varianter, der kan bidrage til immun dysregulering og infektionsfænotypen af T21