Přirozený průběh dysregulace a stárnutí imunitního systému u osob s trisomií 21 s thymektomií a bez ní

Popis studie:

Tato longitudinální observační studie u jedinců s trisomií 21 (T21) shromažďuje data o imunitní funkci za účelem identifikace klinických a laboratorních znaků imunodeficience a/nebo imunitní dysregulace, charakterizace jejich patofyziologie, vyhodnocení jejich progrese a vývoje v čase a analýzy dopadu imunomodulační a imunosupresivní léčby. Aby bylo možné posoudit možný vliv tymektomie na imunitní dysfunkci a riziko vzniku autoimunity, malignit a/nebo zvýšené náchylnosti k infekcím, budou do studie zahrnuti jak jedinci, kteří v minulosti podstoupili tymektomii, tak ti, kteří tento zákrok nepodstoupili. Postižení účastníci absolvují vstupní návštěvu a následné návštěvy každý rok (počínaje vstupní návštěvou) za účelem posouzení jejich zdravotního stavu a odběru biologických vzorků (včetně, ale ne omezeno na krev). Další návštěvy mohou být naplánovány podle klinické indikace. Data a přebytečné biologické vzorky z běžné klinické péče mohou být také shromažďovány a použity pro výzkum. Nepostižení příbuzní žijící ve stejné domácnosti jako odpovídající postižený účastník budou zařazeni jako kontroly a podstoupí každoroční odběr krve a stolice pro srovnání mikrobiomu a imunologických dat.

Cíle:

Primární cíle:

• Popis imunitních korelátů klinických ukazatelů (infekce, rozvoj nebo progrese poškození plic, autoimunita, malignity) a jejich kumulativní frekvence v čase u jedinců s T21
• Popis možného vlivu předchozí tymektomie na incidenci klinických projevů imunitní nedostatečnosti a imunitní dysregulace a na laboratorní parametry imunitní funkce

Sekundární cíle:

- Identifikace buněčných a molekulárních mechanismů imunitní dysfunkce u jedinců s T21

Ukazatele:

Primární ukazatele:

• Incidence závažných infekcí vyžadujících hospitalizaci (počet hospitalizací/rok; počet dnů hospitalizace/rok)
• Povaha infekcí (bakteriální, virové, plísňové, oportunní patogeny) vyžadujících hospitalizaci
• Počet a typ autoimunitních projevů/rok
• Podíl pacientů s prokázanými plicními abnormalitami na CT hrudníku a charakterizace patologických radiologických nálezů
• Podíl jedinců s T21 s malignitami podle věkových skupin (ve srovnání s běžnou populací) a typ malignit
• Frekvence jedinců s abnormálními počty T- a B-buněk a hladinami imunoglobulinů v séru
• Frekvence jedinců s T21 s laboratorním důkazem autoprotilátek

Sekundární ukazatele:

• Distribuce subpopulací T-pomocných (Th) buněk, T-folikulárních pomocných buněk a T-regulačních (Treg) buněk
• Diverzita repertoáru T-buněčného receptoru (TCR), měřená jako podíl CD4+ a CD8+ buněk exprimujících odlišné rodiny genů variabilní oblasti beta řetězce T-buněčného receptoru (TRBV)
• Podíl T-buněk projevujících expresi markerů vyčerpání
• Hladiny specifických protilátek proti vakcinačním antigenům
• Podíl dysreaktivních subpopulací B-buněk (definovaných jako CD19(hi) CD21(low) CD38(low) B-buňky)
• Podíl 9G4+ B-buněk a stanovení jejich fenotypu
• Hladiny protilátek proti cytokinům a stanovení jejich neutralizační aktivity
• Podíl pacientů projevujících progresi poškození plic v čase zjištěnou CT hrudníku a/nebo funkčními plicními testy

Průzkumné ukazatele:

• Transkripční signatury imunitní dysregulace v cirkulujících periferních mononukleárních buňkách krve
• Charakterizace fenotypových a transkripčních abnormalit typů stromálních buněk thymu generovaných in vitro z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) od jedinců s T21 ve srovnání se zdravými kontrolami
• Měření solubilních biomarkerů zánětu
• Definice endotypů T21 (prokázaných transkripčním profilem a solubilními markery zánětu), analýza perzistence endotypů v čase a korelace s klinickými projevy onemocnění
• Metabolomické a lipidomické signatury imunitní dysregulace v plazmě jedinců s T21
• Poruchy diverzity a složení mikrobiomu (prokázané srovnáním mezi příbuznými a probandem)
• Hladiny cirkulujících protilátek VH4-34
• Diverzita a složení repertoáru T- a B-buněčných receptorů a molekulární signatury autoreaktivity
• Identifikace dalších genetických variant, které mohou přispívat k imunitní dysregulaci a fenotypu infekce u T21