Natürlicher Verlauf der Dysregulation und Alterung des Immunsystems bei Menschen mit Trisomie 21 mit und ohne Thymektomie

Studienbeschreibung:

Dies ist eine longitudinale Beobachtungsstudie bei Personen mit Trisomie 21 (T21), um Daten zur Immunfunktion zu sammeln, um klinische und laborchemische Merkmale einer Immundefizienz und/oder Immunregulationsstörung zu identifizieren, ihre Pathophysiologie zu charakterisieren, ihren Verlauf und ihre Entwicklung über die Zeit zu bewerten und die Auswirkungen einer immunmodulatorischen und immunsuppressiven Behandlung zu analysieren. Um die möglichen Auswirkungen einer Thymektomie auf die Immundysfunktion und das Risiko der Entwicklung von Autoimmunität, Malignomen und/oder erhöhter Infektanfälligkeit zu beurteilen, werden sowohl Personen, die bereits eine Thymektomie hatten, als auch solche, die diesen Eingriff nicht erhalten haben, eingeschlossen. Betroffene Teilnehmer werden einen Basisbesuch und jährliche Nachuntersuchungen (beginnend ab dem Basisbesuch) haben, um ihren Gesundheitszustand zu beurteilen und Bioproben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blut) zu sammeln. Zusätzliche Besuche können auch bei klinischer Indikation vereinbart werden. Daten und überschüssige Bioproben aus der routinemäßigen klinischen Versorgung können ebenfalls gesammelt und für Forschungszwecke verwendet werden. Nicht betroffene Verwandte, die im selben Haushalt wie der entsprechende betroffene Teilnehmer leben, werden als Kontrollen eingeschlossen und unterziehen sich jährlicher Blut- und Stuhlsammlung zum Vergleich von Mikrobiom- und immunologischen Daten.

Ziele:

Primäre Ziele:

• Beschreibung der immunologischen Korrelate klinischer Endpunkte (Infektionen, Entwicklung oder Fortschreiten von Lungenschäden, Autoimmunität, Malignome) und ihrer kumulativen Häufigkeit über die Zeit bei Personen mit T21
• Beschreibung der möglichen Auswirkungen einer früheren Thymektomie auf die Inzidenz klinischer Manifestationen von Immundefizienz und Immunregulationsstörung sowie auf laborchemische Parameter der Immunfunktion

Sekundäre Ziele:

- Identifizierung zellulärer und molekularer Mechanismen der Immundysfunktion bei Personen mit T21

Endpunkte:

Primäre Endpunkte:

• Inzidenz schwerer Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern (Anzahl der Aufnahmen/Jahr; Anzahl der Krankenhaustage/Jahr)
• Art der Infektionen (bakterielle, virale, pilzliche, opportunistische Erreger), die einen Krankenhausaufenthalt erfordern
• Anzahl und Art der Autoimmunmanifestationen/Jahr
• Anteil der Patienten mit Nachweis von Lungenanomalien im Thorax-CT und Charakterisierung pathologischer radiologischer Befunde
• Anteil der T21-Personen mit Malignomen nach Altersgruppe (im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung) und Art der Malignome
• Häufigkeit von Personen mit abnormalen T- und B-Zellzahlen und Immunglobulin-Serumspiegeln
• Häufigkeit von T21-Personen mit laborchemischem Nachweis von Autoantikörpern

Sekundäre Endpunkte:

• Verteilung von Subgruppen von T-Helferzellen (Th), follikulären T-Helferzellen und regulatorischen T-Zellen (Treg)
• Diversität des T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoires, gemessen als Anteil von CD4+ und CD8+ Zellen, die unterschiedliche T-Zell-Rezeptor Beta variable Gen (TRBV)-Familien exprimieren
• Anteil der T-Zellen, die Expression von Erschöpfungsmarkern aufweisen
• Spiegel spezifischer Antikörper gegen Impfantigene
• Anteil dysreaktiver B-Zell-Subsets (definiert als CD19(hi) CD21(low) CD38(low) B-Zellen)
• Anteil von 9G4+ B-Zellen und Bestimmung ihres Phänotyps
• Spiegel von Anti-Zytokin-Antikörpern und Bestimmung ihrer neutralisierenden Aktivität
• Anteil der Patienten, die im Zeitverlauf ein Fortschreiten von Lungenschäden zeigen, wie durch Thorax-CT und/oder Lungenfunktionstests festgestellt

Explorative Endpunkte:

• Transkriptionelle Signaturen der Immunregulationsstörung in zirkulierenden peripheren mononukleären Blutzellen
• Charakterisierung phänotypischer und transkriptioneller Anomalien von Thymusstromazelltypen, die in vitro aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von T21-Personen im Vergleich zu gesunden Kontrollen generiert werden
• Messung löslicher Biomarker der Entzündung
• Definition von T21-Endotypen (wie durch Transkriptionsprofil und lösliche Entzündungsmarker gezeigt), Analyse der Endotyp-Persistenz über die Zeit und Korrelation mit klinischen Manifestationen der Erkrankung
• Metabolomische und lipidomische Signaturen der Immunregulationsstörung im Plasma von T21-Personen
• Störungen der Mikrobiom-Diversität und -Zusammensetzung (wie durch Vergleich zwischen Verwandten und Proband gezeigt)
• Spiegel zirkulierender VH4-34-Antikörper
• Diversität und Zusammensetzung des T- und B-Zell-Rezeptor-Repertoires und molekulare Signaturen der Selbstreaktivität
• Identifizierung anderer genetischer Varianten, die zur Immunregulationsstörung und zum Infektionsphänotyp von T21 beitragen können