高リスク患者に対する早期肺がんの楔状切除術または定位放射線治療 (STRADOS)

背景：

肺癌は世界中で最も頻繁に診断されるがんタイプであり、年間約250万件の新規症例と180万件の死亡があり、がん関連死亡率の主要な原因となっています。 早期肺がんの発生率は、偶発的発見、スクリーニング、意識の向上、がんパッケージの導入などの要因により増加している可能性があります。

ステージI非小細胞肺がん（NSCLC）の低リスク患者においては、解剖学的切除を伴う外科的治療が現在標準治療です。

ステージI NSCLCの医学的に手術不能な患者に対しては、放射線療法が現在標準治療です。 最新世代の放射線療法モダリティは体幹部定位放射線治療（SBRT）です。

高リスク患者においては、外科的楔状切除（SWR）として知られるリンパ節サンプリングを伴う亜葉切除による低侵襲手術が、弱い証拠に基づくものの、現在これらの患者に対して推奨される治療アプローチです。

既存の知識：

SBRTは3年全生存率（OS）が35％から65％の範囲で達成されると報告されています（1-13）。結果の変動性には、包含基準、併存疾患、患者のリスク要因など、多因子性の複数の異なる可能な理由があります。

SBRTとSWRを比較した既存の非無作為化試験は、SWRがより高いOSと無病生存期間（DFS）の点で生存利益をもたらす可能性があることを示しています（1-14）。

SWRは局所再発、局所領域再発、領域再発のリスクが低く、SBRTではリンパ節病期分類は行われません。 後者は潜在的な病期過小評価を引き起こし、したがって補助療法の適応に影響を与える可能性があります。 しかし、実施された試験の選択バイアスのため、確固たる結論を引き出すことは極めて困難です。 ほとんどの研究では、SBRT患者はSWR患者よりも多くのリスク要因を持ち、傾向スコアマッチングなどの高度な統計手法を使用しているにもかかわらず、選択バイアスが明らかです。

公表された系統的レビューとメタアナリシス（15-20）は、非無作為化研究に基づいて、SWR後の転帰はおそらくSBRT後よりも良好であると結論づけましたが、すべてが無作為化比較試験を求めました。 2つの無作為化比較試験が開始されましたが、どちらも募集が遅いため、計画患者数に達する前に中止されました。 2つの試験では、わずか58人の患者が組み入れられ（21）、分析はSBRT群でより良い転帰を示しました。

生活の質に関しては、Wisniveskyら（22）は2024年の非無作為化研究で、SBRTは治療直後にSWRと比較してより良い生活の質を提供することを発見しました。 しかし、両治療群は後の時点で同様の生活の質を報告し、ベースラインの生活の質に戻ることで、SWRとSBRTが生活の質に同様の影響を与えることを示唆しています。

これは他の研究者によって確認されています（23）が、確固たる結論を引き出すために必要な無作為化設定ではテストされたことはありません。

進行中の試験：

Clinicaltrials.govには、関心のある3つの研究が登録されています。 POSTILV研究（NCT01753414）（https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1）では、低リスク患者における解剖学的切除（区域切除と肺葉切除）とSBRTを調査することが計画されています。 これはVALOR研究（NCT02984761）（https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1）でも同様です。したがって、これらの2つの研究は低リスク患者を含むため、私たちの研究とは大きく異なります。

STABLE-MATE研究（NCT02468024）（https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024）は積極的に患者を募集しています。 この研究は、高リスク患者におけるSWRとSBRTを比較し、主要評価項目は3年OSです。 この研究は米国で開始され、主に米国の施設から患者を募集している多施設共同研究（48施設）です。

STABLE-MATE研究におけるインフォームド・コンセントは、患者が無作為割り付けについて知らされた後に得られますが、これには消耗バイアスが伴います。つまり、患者はSBRTを好み、手術に無作為割り付けされた場合に参加を拒否する可能性があります。 さらに、副次評価項目は無増悪生存期間と放射線毒性のみです。

私たちの研究では、生活の質や医療費なども含め、デンマークのすべての関連施設を含む国内試験です。

STABLE-MATE研究と私たちの研究の違いにもかかわらず、結果は非常に補完し合う可能性が高いです。

新規性：

このプロジェクトは、比較的大きな高リスク肺がん患者グループを最善に治療する方法という、肺がん治療における重要なギャップに対処します。 無作為化デザインであり、すべての関連部門を含む国内研究であるため、デンマークのすべての該当患者を含むことから、国内および国際的に影響を与えます。

目的：

この無作為化比較試験の全体的な目的は、ステージI NSCLCの高リスク患者における3年DFSを、リンパ節サンプリングを含むSWRとSBRT（介入）を比較して調査することです。

頭字語：

STRADOS：STereotactic RADiotherapy Or Surgery（定位放射線治療または手術）

方法：

この研究の文脈では、高リスク患者は、少なくとも1つの主要リスク基準および/または2つの副次基準を満たす患者と定義されます：

主要基準：

• FEV-1 ≤ 50% および/または
• DLCO ≤ 50%

副次基準：

• 年齢 ≥ 80歳
• FEV-1 = 51-60% および/または DLCO = 51-60%
• 組み入れ前6ヶ月以内に診断された、PAP ≥40 mm Hgの既知の肺高血圧症
• 組み入れ前6ヶ月以内に診断された、LVEF ≤ 40%の既知の疾患

患者：

組み入れ基準：

• 患者は上記で概説された「高リスク患者」基準を満たす
• 年齢 ≥ 18歳
• 生検で確認されたNSCLC
• 診断コード：DC34、DC 34.1、DC 34.2、DC 34.3またはDC 34.9
• 第9版TNM（24）による臨床ステージI NSCLC（cT1aN0M0、cT1b-cN0M0、cT1cN0M0およびcT2aN0M0）
• デンマークの肺がん病期分類および治療のための国内参照プログラム（25）に従った、病期分類目的の診断PET-CTおよび補助的侵襲的手技の実施
• 腫瘍が肺の外側1/3に位置し、MDTカンファレンスで評価された際に、SWRによる技術的に切除可能、および末梢SBRTによる治療可能と判断される
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）（26） performance status（PS）= 0-2
• MDTカンファレンス前6週間以内に実施された、国内ガイドラインに従った術前肺機能検査

除外基準：

• 終末期と宣言されている、または余命が1年未満
• 多発性疾患
• PS ≥ 3
• SBRTの対象とならない中枢部腫瘍
• 既往の同側肺手術
• 妊娠中または授乳中
• 口頭および書面によるインフォームド・コンセントを理解できない
• 静脈内薬物乱用または重度のアルコール乱用（週25単位以上）
• 全身麻酔下での手術に適さない
• 累積線量制約と潜在的な毒性により、定位再照射の実現可能性を制限またはリスクを増加させる可能性がある、胸部への既往の放射線療法
• 間質性肺疾患（ILD）と診断されている

デザイン：

• 無作為化比較研究
• 非盲検化（オープンラベル）
• デンマークのすべての胸部外科部門および関連する腫瘍学・呼吸器学部門を含む国内多施設共同研究
• 評価項目は無作為化日を指標として測定される

無作為化前検査：

デンマークの肺がん評価および治療のための国内参照プログラム（25）に従った標準的評価。

サンプルサイズと検出力計算：

サンプルサイズ計算は主要評価項目である3年DFSに基づいています。 標準/対照治療はSWR、比較/介入はSBRTであり、それぞれ70％と50％に設定されています。

サンプルサイズは、両側有意水準0.05と80％の統計的検出力で計算され、したがって182人の患者（2群各91人）を組み入れる必要があり、約10％の脱落を予想して、合計200人の患者が組み入れられます。

データ分析：

データ抽出はRedCapデータベースから行われます。 データ分析前に統計解析計画書が提示されます。 データ分析はSTATA 18（StataCorp LLC、テキサス、米国）を使用して実行されます。

個々の群の評価項目は、データが正規分布していないと仮定するため、中央値とパーセンタイルで記述されます。

反復測定（例：PROs）を分析するためにANOVA検定を使用し、治療と時間を系統的効果、患者をランダム効果として扱います。 2つの治療を比較する際にはχ²検定を使用します。 すべてのデータはintention to treat（ITT）原則に従って分析されますが、プロトコル解析も実行されます。

データ管理：

すべてのデータはRedCap（Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium、バンダービルト大学医療センター、テネシー、米国）の症例報告書に入力されます。 収集されたデータの取り扱い、処理、保管にはデンマークデータ監視局のガイドラインが従われます。 すべての個人識別可能データは研究終了時に削除されます。

すべての収集データはオーフス大学に保管されます。 データ収集媒体はRedCapと電子患者記録です。

倫理的考慮と患者の組み入れ：

現在、この研究で調査されている治療法（低侵襲SWRまたはSBRT）のどちらが最善であるかについて、証拠もエビデンスに基づく合意もありません。

個々の患者はこの研究に参加することで直ちに利益を得ることはなく、研究の結果は将来の患者のみに利益をもたらします。

上記の患者組み入れとインフォームド・コンセント取得の手順は、個々の患者が通常の24時間を使用または控えて研究参加を考慮する可能性を確保します。 倫理的観点から、後者は重要です。なぜなら、一部の患者は研究参加を優先したいと同時に、紹介の時間遅延を望まないからです（これは通常24時間です）。 研究対象集団では、確定治療への紹介の24時間遅延は、治療の転帰や患者の長期的な転帰（例：死亡率、罹患率）に影響を与えません。

1. 患者が組み入れ基準を満たし、参加を提供すべきかどうかは、MDTカンファレンスで決定・記録されます。
2. 研究参加に興味を持つ可能性のある適格患者は、研究について書面および口頭で情報を受け取ります。 呼吸器専門医が患者にMDT結果を伝える際に、STRADOSプロジェクトと研究参加の可能性が提示されます。 現在の臨床実践では、MDTの結果は外来診療設定、ビデオ相談、または電話で患者に伝えられます。 患者が参加を望まない場合、現在標準的な診療と見なされているため、手術に紹介されます。 患者が手術を望まない場合、さらなる紹介は患者の希望と、SBRTを含む代替治療オプションの現在の臨床実践ガイドラインに依存します。
3. 患者は研究に参加するかどうかを考慮するために24時間の猶予が与えられます。

リスク：

外科的切除のリスクは主に出血、開胸手術への移行、不整脈、術後の肺からの空気漏れ、呼吸困難、疼痛（急性および慢性）、再手術です。 SBRTのリスクは主に疼痛、発疹、肋骨骨折、放射線誘発性肺炎です。 全体的に、この研究から得られる知識は、患者が参加することで経験するかもしれない不利益を上回ると考えています。

研究承認と登録：

このプロジェクトはヘルシンキ宣言第2版と欧州規制に従って実施されます。 デンマークの科学倫理委員会、データ保護庁にプログラム完了の許可が申請されます。 患者に関する情報は個人データ処理法と保健法で保護されます。 試験はwww.clinicaltrials.govに登録されます。

組織：

運営委員会は試験のデザイン、実施、分析、結果報告に責任を負います。 多分野の運営委員会には、Thomas Decker Christensen MD, PhD（胸部外科）（PI）、Christian B. Laursen, MD, PhD（呼吸器内科）（Co-PI）、Peter Licht MD, PhD（胸部外科）、Rene Horsleben Petersen MD, PhD（胸部外科）、Tine Schytte MD, PhD（腫瘍学）、Weronika Maria Szejniuk MD, PhD（腫瘍学）、Asger Roer Pedersen MSc, PhD（統計監督者）が含まれます。 合計約33人のデンマークおよび国際的な医療専門家（例：腫瘍医、胸部外科医、呼吸器内科医、放射線物理学者）が、多分野の背景を持ち、プロトコルを読み、コメントし、研究の開始を受け入れました。

国際プロジェクト共同研究者およびアドバイザー：

胸部外科：

• Hiran C. Fernando教授。Inova Fairfax Hospital、フォールズチャーチ、バージニア、米国。
• Yaron Shargall教授、マクマスター大学胸部外科部門長、カナダ
• Babu Naidu教授。クイーン・エリザベス病院胸部外科部門、バーミンガム、英国。

腫瘍学：

• Robert Timmerman教授。ハロルド・C・シモンズ総合がんセンター、ダラス、テキサス、米国
• Matthias Guckenberger教授。チューリッヒ大学病院およびチューリッヒ大学放射線腫瘍学部門。

呼吸器内科：

• Najib N. Rahman教授。ヌッフィールド医学部門、臨床ディレクター、オックスフォード呼吸器試験ユニット、オックスフォード大学、英国

実施：

これは、確立された肺がん診断・治療の国内参照プログラム内で実施される実用的な国内多施設共同研究です。 結果が陽性であれ陰性であれ、臨床研究から臨床実施までの時間を最小限に抑え、迅速に国内参照プログラムに統合できます。 研究終了時には、研究結果を国内参照プログラムに実装する戦略を確実にするための1日間のセミナーが計画されています。

臨床的、国内的、国際的展望：

このプロジェクトは、比較的大きな肺がん患者グループを最善に治療する方法という、肺がん治療における重要なギャップに対処します。 試験の結果は、国内および国際的にエビデンスに基づく治療に影響を与えます。

最終的に、このプロジェクトは罹患率を改善し、罹患率を減少させ、生活の質を向上させることを目指しています。