고위험군 조기 폐암 환자의 쐐기절제술 또는 체부정위 방사선 치료 (STRADOS)

배경:

폐암은 전 세계적으로 가장 자주 진단되는 암 유형으로, 연간 약 250만 건의 신규 사례와 180만 건의 사망을 기록하여 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 초기 폐암의 발생률은 우연한 발견, 검진, 인식 증가 및 암 패키지 도입과 같은 요인으로 인해 증가하고 있습니다.

I기 비소세포폐암(NSCLC)의 저위험 환자에서 해부학적 절제를 통한 외과적 치료는 현재 표준 치료법입니다.

I기 NSCLC의 의학적으로 수술 불가능한 환자의 경우, 방사선 치료가 현재 표준 치료법입니다. 최신 세대의 방사선 치료 방식은 체부정위방사선치료(SBRT)입니다.

고위험 환자의 경우, 림프절 채취를 동반한 외과적 쐐기 절제(SWR)로 알려진 소엽 절제를 통한 최소 침습 수술이 현재 이러한 환자들에게 권장되는 치료 접근법이지만, 약한 근거에 기반합니다.

기존 지식:

SBRT는 35% ~ 65% 범위의 3년 전체 생존율(OS)을 달성한 것으로 보고되었습니다(1-13). 결과의 변동성에는 여러 가지 가능한 이유가 있으며, 이는 다인자적입니다(예: 포함 기준, 동반 질환 및 환자의 위험 요인).

SBRT와 SWR을 비교한 기존의 비무작위 시험들은 SWR이 더 높은 OS와 무병 생존율(DFS) 측면에서 생존 이점을 제공할 수 있음을 시사합니다(1-14).

SWR은 국소 재발, 국소·국소 재발 및 국소 재발 위험이 낮으며, SBRT에서는 림프절 병기 결정이 수행되지 않습니다. 후자는 잠재적인 병기 저평가를 초래하여 보조 치료의 적응증에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 수행된 시험들의 선택 편향으로 인해 어떤 확고한 결론을 도출하는 것은 극히 어렵습니다. 대부분의 연구에서 SBRT 환자는 SWR 환자보다 더 많은 위험 요인을 가지고 있으며, 성향 점수 매칭과 같은 고급 통계 방법을 사용함에도 불구하고 선택 편향이 명백합니다.

발표된 체계적 문헌고찰 및 메타분석(15-20)은 비무작위 연구에 기반하여 SWR 후 결과가 아마도 SBRT 후보다 더 좋을 것이라고 결론지었지만, 모두 무작위 대조 시험의 필요성을 호소했습니다. 두 건의 무작위 대조 시험이 시작되었지만, 모두 느린 모집으로 인해 계획된 환자 수가 도달하기 전에 중단되었습니다. 두 시험에서 단지 58명의 환자가 포함되었으며(21), 분석 결과 SBRT 군에서 더 나은 결과가 나타났습니다.

삶의 질 측면에서, Wisnivesky 등(22)은 2024년의 비무작위 연구에서 SBRT가 SWR에 비해 치료 직후 더 나은 삶의 질을 제공한다는 것을 발견했습니다. 그러나 두 치료 군 모두 이후 시점에서 유사한 삶의 질을 보고했으며, 기저선 삶의 질로의 회복은 SWR과 SBRT가 삶의 질에 유사한 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

이는 다른 연구자들에 의해 확인되었지만(23), 확고한 결론을 도출하기 위해 필요한 무작위 설정에서는 결코 검증된 적이 없습니다.

진행 중인 시험:

Clinicaltrials.gov에 세 가지 관심 연구가 등록되어 있습니다. POSTILV 연구(NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1)에서는 저위험 환자에서 해부학적 절제(분절 절제술 및 엽 절제술)와 SBRT를 비교 조사할 계획입니다. VALOR 연구(NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1)에서도 마찬가지입니다. 따라서 이 두 연구는 저위험 환자를 포함하기 때문에 우리 연구와 크게 다릅니다.

STABLE-MATE 연구(NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024)는 적극적으로 모집 중입니다. 이 연구는 고위험 환자에서 SWR과 SBRT를 비교하며, 1차 결과는 3년 OS입니다. 이 연구는 미국에서 시작된 다기관 연구(48개 기관)로, 주로 미국 기관에서 환자를 모집합니다.

STABLE-MATE 연구에서의 동의는 환자들이 무작위 배정을 인지한 후 얻어지며, 이는 이탈 편향을 수반합니다. 즉, 환자들이 SBRT를 선호하여 수술로 무작위 배정될 경우 참여를 거부할 수 있습니다. 또한, 2차 종료점은 단지 무진행 생존율과 방사선 독성입니다.

우리 연구에서는 삶의 질 및 의료 비용과 같은 요소도 포함할 것이며, 덴마크의 모든 관련 기관을 포함하는 국가적 시험입니다.

STABLE-MATE 연구와 우리 연구의 차이점에도 불구하고, 결과는 매우 가능성 높게 서로를 보완할 것입니다.

새로움:

이 프로젝트는 폐암 환자 중 상대적으로 큰 집단인 고위험 환자를 어떻게 최적으로 치료할 것인지에 대한 폐암 치료의 중요한 공백을 해결할 것입니다. 이는 무작위 설계와 모든 관련 부서를 포함하는 국가적 연구이므로 덴마크의 모든 적용 가능한 환자를 포함하기 때문에 국가적 및 국제적 영향을 미칠 것입니다.

목적:

이 무작위 대조 시험의 전반적인 목적은 고위험 I기 NSCLC 환자에서 림프절 채취를 포함한 SWR과 SBRT(중재)를 비교하여 3년 DFS를 조사하는 것입니다.

약어:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

방법:

이 연구의 맥락에서 고위험 환자는 최소 하나의 주요 위험 기준 및/또는 두 개의 2차 기준을 충족하는 환자로 정의됩니다:

주요 기준:

• FEV-1 ≤ 50% 및/또는
• DLCO ≤ 50%

2차 기준:

• 나이 ≥ 80세
• FEV-1 = 51-60% 및/또는 DLCO = 51-60%
• 포함 6개월 전 진단된 PAP ≥40 mm Hg의 알려진 폐고혈압
• 포함 6개월 전 진단된 LVEF ≤ 40%

환자:

포함 기준:

• 환자가 위에 명시된 "고위험 환자" 기준을 충족함
• 나이 ≥ 18세
• 생검으로 확인된 NSCLC
• 진단 코드: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 또는 DC 34.9
• 9판 TNM(24)에 따른 임상 I기 NSCLC (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 및 cT2aN0M0)
• 덴마크 폐암 병기 결정 및 치료 국가 참조 프로그램(25)에 따라 병기 결정 목적으로 수행된 진단적 PET-CT 및 추가 침습적 절차
• 종양이 폐의 외측 1/3에 위치하며, MDT 회의에서 평가 시 SWR으로 기술적으로 절제 가능하고 말초 SBRT로 치료 가능한 것으로 간주됨
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)(26) 수행 상태(PS) = 0-2.
• MDT 회의 6주 이내에 국가 지침에 따라 수행된 수술 전 폐기능 검사

제외 기준:

• 말기 질환 선언 또는 기대 수명이 1년 미만.
• 다발성 질환
• PS ≥ 3
• SBRT에 적합하지 않은 중심부 종양
• 이전 동측 폐 수술
• 임신 또는 수유 중.
• 구두 및 서면 동의서 이해 불가능
• 정맥 내 약물 남용 또는 심각한 알코올 남용(주당 > 25단위)
• 일반 마취 하 수술에 적합하지 않음
• 누적 선량 제한 및 잠재적 독성으로 인해 체부정위 재방사선의 실행 가능성을 제한하거나 위험을 증가시킬 수 있는 이전 흉부 방사선 치료
• 간질성 폐질환(ILD) 진단

설계:

• 무작위 대조 연구
• 눈가림 없음(오픈 라벨)
• 덴마크의 모든 흉부외과 부서 및 관련 종양학 및 호흡기학 부서를 포함하는 국가적 다기관 연구
• 종료점은 무작위 배정 날짜를 기준으로 측정됨

무작위 배정 전 조사:

덴마크 폐암 평가 및 치료 국가 참조 프로그램(25)에 따른 표준 평가.

표본 크기 및 검정력 계산:

표본 크기 계산은 1차 종료점인 3년 DFS를 기반으로 합니다. 표준/대조 치료는 SWR이고, 비교자/중재는 SBRT이며, 각각 70%와 50%로 설정됩니다.

표본 크기는 양측 유의 수준 0.05와 80% 통계적 검정력으로 계산되었으며, 따라서 182명의 환자가 포함되어야 합니다(두 군 각각 91명). 예상 탈락률이 약 10%이므로 총 200명의 환자가 포함될 것입니다.

데이터 분석:

데이터 추출은 RedCap 데이터베이스에서 수행됩니다. 데이터 분석 전에 통계 분석 계획이 제시될 것입니다. 데이터 분석은 STATA 18(StataCorp LLC, Texas, USA)을 사용하여 수행됩니다.

개별 군의 종료점은 중앙값과 백분위수로 기술될 것이며, 데이터가 정규 분포를 따르지 않을 것으로 가정하기 때문입니다.

반복 측정(예: PROs)을 분석하기 위해 ANOVA 검정을 사용하며, 치료와 시간을 체계적 효과로, 환자를 무작위 효과로 설정합니다. 두 치료를 비교할 때는 χ² 검정을 사용할 것입니다. 모든 데이터는 의도 치료(ITT) 원칙에 따라 분석되지만, 프로토콜 준수 분석도 수행될 것입니다.

데이터 관리:

모든 데이터는 RedCap(Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA)의 Case Report Form에 입력됩니다. 수집된 데이터를 처리, 가공 및 보관할 때 덴마크 데이터 감독관 지침을 따릅니다. 모든 개인 식별 데이터는 연구 종료 시 삭제됩니다.

모든 수집된 데이터는 Aarhus University에 저장됩니다. 데이터 수집 매체는 RedCap 및 전자 환자 기록입니다.

윤리적 고려 사항 및 환자 포함:

현재 이 연구에서 조사되는 치료 중 어느 것이 최선인지(최소 침습 SWR 또는 SBRT)에 대한 증거나 근거 기반 합의가 없습니다.

개별 환자는 이 연구에 참여함으로써 즉각적인 이점을 얻지 못하며, 연구 결과는 미래의 환자들에게만 혜택을 줄 것입니다.

위의 환자 포함 및 동의서 획득 절차는 개별 환자가 연구 참여를 고려하기 위해 일반적인 24시간을 사용하거나 삼가할 가능성을 보장합니다. 윤리적 관점에서 후자는 중요합니다. 왜냐하면 일부 환자는 연구 참여를 우선시하면서도 전형적으로 24시간인 확정 치료를 위한 의뢰 시간 지연을 원하지 않을 수 있기 때문입니다. 연구 집단에서 확정 치료를 위한 24시간 의뢰 지연은 치료 결과나 환자의 장기적 결과(예: 사망률, 이환율)에 영향을 미치지 않을 것입니다.

1. 환자가 포함 기준을 충족하는지 및 참여를 제안해야 하는지는 MDT 회의에서 결정되고 기록됩니다.
2. 연구 참여에 관심이 있을 수 있는 적격 환자는 연구에 대한 서면 및 구두 정보를 모두 받게 됩니다. 호흡기내과 의사가 환자에게 MDT 결과를 알릴 때, STRADOS 프로젝트와 연구 참여 가능성이 제시됩니다. 현재 임상 실무에서 MDT 결과는 외래 진료 환경, 화상 상담 또는 전화를 사용하여 환자에게 제공됩니다. 환자가 참여를 원하지 않으면, 현재 표준 치료법으로 간주되는 수술로 의뢰됩니다. 환자가 수술을 원하지 않으면, 추가 의뢰는 환자 선호도와 SBRT를 포함한 대체 치료 옵션에 대한 현재 임상 실무 지침에 따라 달라집니다.
3. 환자는 연구 참여 여부를 고려하기 위해 24시간의 시간을 허용받습니다.

위험:

외과적 절제의 위험은 주로 출혈, 개흉술로의 전환, 심장 부정맥, 수술 후 폐 공기 누출, 호흡곤란, 통증(급성 및 만성), 재수술입니다. SBRT의 위험은 주로 통증, 발진, 늑골 골절 및 방사선 유발 폐렴입니다. 전반적으로, 우리는 이 연구에서 얻은 지식이 환자들이 참여함으로써 경험할 수 있는 불이익을 능가한다고 믿습니다.

연구 승인 및 등록:

이 프로젝트는 헬싱키 II 선언과 유럽 규정에 따라 수행됩니다. 덴마크 과학 윤리 위원회, 데이터 보호청에 프로그램 완료 허가를 신청합니다. 환자에 관한 정보는 개인정보 처리법 및 건강법에 따라 보호됩니다. 시험은 www.clinicaltrials.gov에 등록됩니다.

조직:

스티어링 위원회는 시험의 설계, 수행, 분석 및 결과 보고를 담당합니다. 다학제적 스티어링 위원회는 Thomas Decker Christensen MD, PhD(흉부외과)(PI), Christian B. Laursen, MD, PhD(호흡기내과)(Co-PI), Peter Licht MD, PhD(흉부외과), Rene Horsleben Petersen MD, PhD(흉부외과), Tine Schytte MD, PhD(종양학), Weronika Maria Szejniuk MD, PhD(종양학) 및 Asger Roer Pedersen MSc, PhD(통계 감독관)를 포함합니다. 총 약 33명의 덴마크 및 국제 의료 전문가(예: 종양학자, 흉부외과 의사, 호흡기내과 의사 및 방사선 물리학자)가 다학제적 배경을 가지고 프로토콜을 읽고, 논평하며, 연구 시작을 수락했습니다.

국제 프로젝트 협력자 및 자문위원:

흉부외과:

• Hiran C. Fernando 교수. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Yaron Shargall 교수, McMaster University, Canada 흉부외과 학과장
• Babu Naidu 교수. Department of Thoracic Surgery, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

종양학:

• Robert Timmerman 교수. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Matthias Guckenberger 교수. Department of Radiation Oncology, University Hospital Zurich and University of Zurich.

호흡기내과:

• Najib N. Rahman 교수. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

실행:

이는 잘 확립된 폐암 진단 및 치료 국가 참조 프로그램 내에서 수행되는 실용적, 국가적, 다기관 연구입니다. 결과가 긍정적이든 부정적이든, 국가 참조 프로그램에 빠르게 통합될 수 있어 임상 연구에서 임상 실행까지의 시간을 최소화합니다. 연구 종료 시 연구 결과를 국가 참조 프로그램에 구현하기 위한 전략을 확보하기 위한 1일 세미나가 계획되어 있습니다.

임상적 및 국가적·국제적 관점:

이 프로젝트는 폐암 환자 중 상대적으로 큰 집단인 고위험 환자를 어떻게 최적으로 치료할 것인지에 대한 폐암 치료의 중요한 공백을 해결할 것입니다. 시험 결과는 국가적 및 국제적으로 근거 기반 치료에 영향을 미칠 것입니다.

궁극적으로, 이 프로젝트는 이환율을 개선하고 감소시키며 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 합니다.