Sublobar Wedge Resection nebo Stereotaktická Radioterapie u Vysoce Rizikových Pacientů s Raným Stádiem Rakoviny Plic (STRADOS)

POZADÍ:

Rakovina plic je celosvětově nejčastěji diagnostikovaným typem rakoviny s přibližně 2,5 miliony nových případů a 1,8 miliony úmrtí ročně, což z ní činí hlavní příčinu úmrtí souvisejících s rakovinou. Výskyt časného stadia rakoviny plic se pravděpodobně zvyšuje v důsledku faktorů, jako jsou náhodné nálezy, screening, zvýšené povědomí a zavedení onkologických balíčků.

U pacientů s nízkým rizikem a nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) ve stadiu I je v současné době standardní léčbou chirurgická léčba anatomickou resekcí.

U medicínsky neoperabilních pacientů s NSCLC ve stadiu I je v současné době standardní léčbou radioterapie. Nejnovější generací radioterapeutických modalit je stereotaktická radioterapie těla (SBRT).

U pacientů s vysokým rizikem je v současné době doporučeným léčebným přístupem minimálně invazivní chirurgie s sublobární resekcí, známou jako chirurgická klínová resekce (SWR) s odběrem lymfatických uzlin, ale je založena na slabých důkazech.

EXISTUJÍCÍ ZNALOSTI:

Bylo hlášeno, že SBRT dosahuje 3leté celkové přežití (OS) v rozmezí od 35 % do 65 % (1-13). Existuje několik možných důvodů pro variabilitu výsledků, která je multifaktoriální, např. kritéria zařazení, komorbidity a rizikové faktory pacientů.

Existující nerandomizované studie porovnávající SBRT s SWR naznačují, že SWR může poskytnout výhodu v přežití z hlediska vyššího OS a DFS (1-14).

SWR má nižší riziko lokální recidivy, lokoregionální recidivy a regionální recidivy a u SBRT se neprovádí staging lymfatických uzlin. To druhé může vést k potenciálnímu podstaging a tím ovlivnit indikaci adjuvantní terapie. Je však extrémně obtížné vyvodit jakékoli pevné závěry kvůli selektivnímu zkreslení provedených studií. Ve většině studií mají pacienti léčení SBRT více rizikových faktorů než pacienti léčení SWR a selektivní zkreslení je zřejmé i přes použití pokročilých statistických metod, jako je např. propensity matching.

Publikované systematické přehledy a metaanalýzy (15-20) dospěly k závěru, že na základě nerandomizovaných studií je výsledek po SWR pravděpodobně lepší než po SBRT, ale všechny vyzvaly k randomizovaným, kontrolovaným studiím. Byly zahájeny dvě randomizované, kontrolované studie, ale obě byly ukončeny před dosažením plánovaného počtu zařazených pacientů kvůli pomalému náboru. Ve dvou studiích bylo zařazeno pouhých 58 pacientů (21) a analýza naznačila lepší výsledek ve skupině SBRT.

Pokud jde o kvalitu života, Wisnivesky et al (22) zjistili v nerandomizované studii z roku 2024, že SBRT poskytuje lepší kvalitu života bezprostředně po léčbě ve srovnání s SWR. Obě léčebné skupiny však uváděly podobnou kvalitu života v pozdějších časových bodech, s návratem k výchozí kvalitě života, což naznačuje, že SWR a SBRT mají podobný dopad na kvalitu života.

To bylo potvrzeno dalšími (23), ale nikdy nebylo testováno v randomizovaném prostředí, což je nezbytné pro vyvození pevných závěrů.

PROBÍHAJÍCÍ STUDIE:

Na Clinicaltrials.gov jsou registrovány tři zajímavé studie. Ve studii POSTILV (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) se plánuje vyšetřovat anatomické resekce (segmentektomie a lobektomie) s SBRT u pacientů s nízkým rizikem. To platí také ve studii VALOR (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). Tyto dvě studie se tedy výrazně liší od naší, protože zahrnují pacienty s nízkým rizikem.

Studie STABLE-MATE (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) aktivně nábírá. Studie porovnává SWR s SBRT u pacientů s vysokým rizikem s 3letým OS jako primárním výsledkem. Studie je multicentrická studie (48 center) zahájená v USA a převážně nábírající pacienty z amerických center.

Informovaný souhlas ve studii STABLE-MATE bude získán poté, co budou pacienti seznámeni s randomizovaným zařazením, což znamená zkreslení z důvodu úbytku, tj. pacienti mohou preferovat SBRT a odmítnou účast, když budou randomizováni k operaci. Kromě toho jsou sekundárními koncovými body pouze přežití bez progrese a radiační toxicita.

V naší studii zahrneme také např. kvalitu života a náklady na zdravotní péči a jde o národní studii zahrnující všechna relevantní pracoviště v Dánsku.

Navzdory rozdílům mezi studií STABLE-MATE a naší studií je velmi pravděpodobné, že se výsledky budou vzájemně doplňovat.

NOVOST:

Tento projekt se bude zabývat kritickou mezerou v léčbě rakoviny plic, jak nejlépe léčit tuto relativně velkou skupinu pacientů s vysokým rizikem rakoviny plic. Bude mít národní i mezinárodní dopad, zejména kvůli randomizovanému designu a skutečnosti, že jde o národní studii zahrnující všechna relevantní oddělení, a tedy zahrnující všechny vhodné pacienty v Dánsku.

CÍL:

Celkovým cílem této randomizované, kontrolované studie je vyšetřit 3leté DFS u pacientů s vysokým rizikem s NSCLC ve stadiu I porovnáním SWR včetně odběru lymfatických uzlin s SBRT (intervence).

AKRONYM:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

METODY:

V kontextu této studie je pacient s vysokým rizikem definován jako pacient, který splňuje alespoň jedno z hlavních rizikových kritérií a/nebo dvě sekundární kritéria:

Hlavní kritéria:

• FEV-1 ≤ 50 % a/nebo
• DLCO ≤ 50 %

Sekundární kritéria:

• Věk ≥ 80
• FEV-1 = 51-60 % a/nebo DLCO = 51-60 %
• Známá plicní hypertenze s PAP ≥40 mm Hg diagnostikovaná < 6 měsíců před zařazením
• Známá LVEF ≤ 40 % diagnostikovaná < 6 měsíců před zařazením

Pacienti:

Kriteria zařazení:

• Pacient splňuje výše uvedená kritéria „pacienta s vysokým rizikem“
• Věk ≥ 18 let
• Biopsií prokázaný NSCLC
• Diagnostické kódy: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 nebo DC 34.9
• Klinické stadium I NSCLC podle 9. vydání TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 a cT2aN0M0)
• Provedená diagnostická PET-CT a doplňující invazivní postupy pro stagingové účely v souladu s dánským národním referenčním programem pro staging a léčbu rakoviny plic (25)
• Nádor je lokalizován ve vnější třetině plic a je považován za technicky resekovatelný pomocí SWR, stejně jako léčitelný periferní SBRT při hodnocení během MDT konference
• Výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) = 0-2.
• Předoperační test plicních funkcí podle národních pokynů provedený do 6 týdnů před MDT konferencí

Kriteria vyloučení:

• Prohlášen za terminálně nemocného nebo očekávaná délka života kratší než jeden rok.
• Multifokální onemocnění
• PS ≥ 3
• Centrálně lokalizované nádory, které nejsou způsobilé pro SBRT
• Předchozí ipsilaterální plicní chirurgie
• Těhotenství nebo kojení.
• Neschopnost porozumět ústnímu a písemnému informovanému souhlasu
• Intravenózní zneužívání návykových látek nebo těžké zneužívání alkoholu (> 25 jednotek týdně)
• Nevhodný pro chirurgii v celkové anestezii
• Předchozí radioterapie hrudníku, která může omezit proveditelnost nebo zvýšit riziko stereotaktické reirradiace kvůli kumulativním dávkovým omezením a potenciální toxicitě
• Diagnostikováno intersticiální plicní onemocnění (ILD)

Design:

• Randomizovaná, kontrolovaná studie
• Neslepá (open label)
• Národní multicentrická studie zahrnující všechna hrudní chirurgická oddělení a relevantní oddělení onkologie a pneumologie v Dánsku
• Koncové body jsou měřeny s datem randomizace jako indexem

Vyšetření před randomizací:

Standardní hodnocení podle dánského národního referenčního programu pro hodnocení a léčbu rakoviny plic (25).

Velikost vzorku a výpočet síly:

Výpočet velikosti vzorku je založen na primárním koncovém bodu: 3leté DFS. Standardní/kontrolní léčba je SWR a komparátor/intervence je SBRT a jsou stanoveny na 70 % a 50 %.

Velikost vzorku je vypočtena s oboustrannou hladinou významnosti 0,05 a 80% statistickou silou, a proto je třeba zařadit 182 pacientů (91 pacientů v každé ze dvou skupin) a s očekávaným odpadnutím přibližně 10 % bude zařazeno celkem 200 pacientů.

Analýza dat:

Extrakce dat je prováděna z databáze RedCap. Před analýzou dat bude předložen plán statistické analýzy. Analýza dat je prováděna pomocí STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA).

Koncové body pro jednotlivé skupiny budou popsány mediánem a percentily, protože předpokládáme, že data nejsou normálně rozdělena.

Použijeme ANOVA test k analýze opakovaných měření (např. PROs) s léčbou a časem jako systematickými efekty a pacientem jako náhodným efektem. Test χ2 bude použit při porovnávání dvou léčeb. Všechna data jsou analyzována podle principu záměru léčit (ITT), ale bude provedena také analýza per protocol.

Správa dat:

Všechna data jsou zadávána do formuláře Case Report Form v RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). Při zacházení, zpracování a archivaci shromážděných dat jsou dodržovány pokyny dánského inspektorátu pro data. Všechna osobně identifikovatelná data jsou na konci studie smazána.

Všechna shromážděná data jsou uložena na Aarhuské univerzitě. Médii pro sběr dat jsou REDCap a elektronické pacientské záznamy.

Etické aspekty a zařazení pacientů:

V současné době neexistují důkazy ani důkazem podložený konsenzus o tom, která z léčeb zkoumaných v této studii je nejlepší (minimálně invazivní SWR nebo SBRT).

Jednotlivý pacient nebude mít okamžitý prospěch z účasti v této studii a výsledky studie budou prospěšné pouze budoucím pacientům.

Postup zařazení pacientů a získání informovaného souhlasu výše zajišťuje, že jednotlivý pacient má možnost využít nebo se zdržet obvyklých 24 hodin k zvážení účasti ve studii. Z etického hlediska je to druhé důležité, protože někteří pacienti budou chtít upřednostnit účast ve studii a zároveň nechtějí zpoždění v čase pro odeslání, i když to je typicky 24 hodin. Ve studijní populaci 24hodinové zpoždění v odeslání k definitivní léčbě neovlivní výsledek léčby ani dlouhodobě pro pacienta (např. mortalitu a morbiditu).

1. Zda pacient splňuje kritéria zařazení a měl by mu být nabídnuta účast, je rozhodnuto a zaznamenáno na MDT konferenci.
2. Způsobilí pacienti potenciálně zájemci o účast ve studii obdrží písemné i ústní informace o studii. Když pneumolog informuje pacienta o výsledcích MDT, je představen projekt STRADOS a možnost účasti ve studii. V současné klinické praxi je výsledek MDT sdělen pacientovi v ambulantním prostředí, pomocí videokonzultace nebo telefonu. Pokud pacient nechce účast, bude odeslán k operaci, protože to je v současné době považováno za standardní praxi. Pokud pacient nechce operaci, další odeslání bude záviset na pacientových preferencích a současných klinických praktických pokynech pro alternativní léčebné možnosti včetně SBRT.
3. Pacientovi je umožněno 24 hodin na zvážení, zda chce účast ve studii.

Riziko:

Rizika chirurgické resekce jsou převážně krvácení, konverze na otevřenou chirurgii (torakotomie), srdeční arytmie, pooperační únik vzduchu z plic, dušnost, bolest (akutní i chronická) a redo-chirurgie. Rizika SBRT jsou hlavně bolest, vyrážka, zlomenina žebra a radiačně indukovaná pneumonitida. Celkově se domníváme, že znalosti získané z této studie převažují nad nevýhodami, které by pacienti mohli zažít účastí.

Schválení a registrace studie:

Projekt je prováděn v souladu s Helsinskou deklarací II a evropskými předpisy. Vědeckým etickým komisím pro Dánsko, Úřadu pro ochranu dat, je požádáno o povolení k dokončení programu. Informace týkající se pacientů jsou chráněny zákonem o zpracování osobních údajů a zákonem o zdraví. Studie je registrována na www.clinicaltrials.gov.

ORGANIZACE:

Řídící výbor je zodpovědný za design, provedení, analýzu a reportování výsledků studie. Multidisciplinární řídící výbor zahrnuje Thomase Deckera Christensena MD, PhD (hrudní chirurgie) (PI), Christiana B. Laursena, MD, PhD (plicní lékařství) (Co-PI), Petera Lichta MD, PhD (hrudní chirurgie), René Horslebena Petersena MD, PhD (hrudní chirurgie), Tine Schytte MD, PhD (onkologie) Weroniku Marii Szejniuk MD, PhD (onkologie) a Asgera Roera Pedersena MSc, PhD (statistický supervizor). Celkem přibližně 33 dánských a mezinárodních zdravotnických pracovníků s multidisciplinárním zázemím (např. onkologové, hrudní chirurgové, plicní lékaři a radiofyzici) přečetlo, okomentovalo a přijalo protokol a zahájení studie.

Mezinárodní spolupracovníci a poradci projektu:

Hrudní chirurgie:

• Profesor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginie, USA.
• Profesor Yaron Shargall, předseda Divize hrudní chirurgie, McMaster University, Kanada
• Profesor Babu Naidu. Oddělení hrudní chirurgie, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Onkologie:

• Profesor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Profesor Matthias Guckenberger. Oddělení radiační onkologie, Univerzitní nemocnice Curych a Univerzita Curych.

Plicní lékařství:

• Profesor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

Implementace:

Toto je pragmatická, národní, multicentrická studie prováděná v rámci dobře zavedeného národního referenčního programu pro diagnostiku a léčbu rakoviny plic. Bez ohledu na to, zda jsou výsledky pozitivní nebo negativní, mohou být rychle integrovány do národního referenčního programu, čímž se minimalizuje čas od klinického výzkumu ke klinické implementaci. Na konci studie je plánován jednodenní seminář věnovaný zajištění implementační strategie výsledků studie do národního referenčního programu.

Klinická a národní a mezinárodní perspektiva:

Tento projekt se bude zabývat kritickou mezerou v léčbě rakoviny plic, jak nejlépe léčit tuto relativně velkou skupinu pacientů s rakovinou plic. Výsledky studie ovlivní léčbu založenou na důkazech jak národně, tak mezinárodně.

V konečném důsledku projekt usiluje o zlepšení morbidity a snížení morbidity a zlepšení kvality života.