Korkean riskin potilaiden varhaisvaiheen keuhkosyövän sublobaarinen kiilanpoisto tai stereotaktinen sädehoito (STRADOS)

TAUSTA:

Keuhkosyöpä on maailmanlaajuisesti useimmin diagnosoitu syöpätyyppi, jossa on noin 2,5 miljoonaa uutta tapausta ja 1,8 miljoonaa kuolemaa vuosittain, mikä tekee siitä johtavan syöpäkuolleisuuden aiheuttajan. Varhaisen keuhkosyövän esiintyvyys on kasvamassa todennäköisesti sattumanvaraisten löytöjen, seulonnan, lisääntyneen tietoisuuden ja syöpäpakettien käyttöönoton kaltaisten tekijöiden vuoksi.

Matalan riskin potilailla, joilla on vaiheen I ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), leikkaushoito anatomisella resektiolla on tällä hetkellä standardihoito.

Lääketieteellisesti leikkaamattomille potilaille, joilla on vaiheen I NSCLC, sädehoito on tällä hetkellä standardihoito. Viimeisimmän sukupolven sädehoidon muotoja on stereotaktinen kehon sädehoito (SBRT).

Korkean riskin potilailla vähimmäisinvasiivinen kirurgia sublobaarisella resektiolla, joka tunnetaan kirurgisena kiilaresektiona (SWR) imusolmukenäytteenoton kanssa, on tällä hetkellä suositeltu hoitomenetelmä näille potilaille, mutta se perustuu heikkoon näyttöön.

OLEMASSA OLEVA TIETO:

SBRT:lle on raportoitu saavutettavan 3-vuoden kokonaiselossaolon (OS) asteet välillä 35 % - 65 % (1-13) Tulosten vaihtelun syitä on useita erilaisia mahdollisia syitä, jotka ovat monitekijäisiä, esim. sisällyttämiskriteerit, komorbiditeetti ja potilaiden riskitekijät.

Olemassa olevat ei-satunnaistetut tutkimukset, jotka vertailevat SBRT:tä SWR:ään, osoittavat, että SWR saattaa tarjota selviytymisedun korkeamman OS:n ja DFS:n (1-14) suhteen.

SWR:llä on pienempi paikallisen uusiutumisen, lokoalueellisen uusiutumisen ja alueellisen uusiutumisen riski, eikä SBRT:ssä suoriteta imusolmukestadiaa. Jälkimmäinen voi johtaa mahdolliseen alastadiaan ja siten vaikuttaa adjuvanthoidon indikaatioon. Kuitenkin on erittäin vaikea tehdä mitään vankkoja johtopäätöksiä suoritettujen tutkimusten valintavääristymän vuoksi. Useimmissa tutkimuksissa SBRT-potilailla on enemmän riskitekijöitä kuin SWR-potilailla, ja valintavääristymä on ilmeistä huolimatta kehittyneiden tilastollisten menetelmien käytöstä esim. sopivuusparittelussa.

Julkaistut systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit (15-20) totesivat, että ei-satunnaistettujen tutkimusten perusteella SWR:n jälkeinen tulos on todennäköisesti parempi kuin SBRT:n jälkeen, mutta ne kaikki vaativat satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia. Kaksi satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta on aloitettu, mutta molemmat keskeytettiin ennen suunniteltujen potilaiden määrän saavuttamista hitaan rekrytoinnin vuoksi. Näissä kahdessa tutkimuksessa sisällytettiin vain 58 potilasta (21), ja analyysi osoitti paremman tuloksen SBRT-ryhmässä.

Elämänlaadun suhteen Wisnivesky et al (22) havaitsivat vuonna 2024 tehdyssä ei-satunnaistetussa tutkimuksessa, että SBRT tarjosi paremman elämänlaadun välittömästi hoidon jälkeen verrattuna SWR:ään. Kuitenkin molemmat hoitoryhmät raportoivat samanlaisesta elämänlaadusta myöhemmin, palatessa lähtökohtaiseen elämänlaatuun, mikä viittaa siihen, että SWR:llä ja SBRT:llä on samanlainen vaikutus elämänlaatuun.

Tämän ovat vahvistaneet muut (23), mutta sitä ei ole koskaan testattu satunnaistetussa asetelmassa, mikä on tarpeen vankkojen johtopäätösten tekemiseksi.

KÄYNNISSÄ OLEVAT TUTKIMUKSET:

Clinicaltrials.gov-sivustolla kolme kiinnostavaa tutkimusta on rekisteröity. POSTILV-tutkimuksessa (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) on suunniteltu tutkittavaksi anatomisia resektioita (segmentektomia ja lobektomia) SBRT:n kanssa matalan riskin potilailla. Näin on myös VALOR-tutkimuksessa (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1) Näin ollen nämä kaksi tutkimusta eroavat merkittävästi meidän tutkimuksestamme, sillä nämä tutkimukset sisältävät matalan riskin potilaita.

STABLE-MATE-tutkimus (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) rekrytoi aktiivisesti. Tutkimus vertaa SWR:tä SBRT:hen korkean riskin potilailla, jossa ensisijainen lopputulos on 3-vuoden OS. Tutkimus on monikeskustutkimus (48 sivustoa), joka on aloitettu Yhdysvalloissa ja joka rekrytoi pääasiassa potilaita Yhdysvaltojen sivustoilta.

Valistunut suostumus STABLE-MATE-tutkimuksessa saadaan, kun potilaat on tiedotettu satunnaistetusta jaosta, mikä sisältää attritiovääristymän, eli potilaat saattavat suosia SBRT:tä ja kieltäytyä osallistumasta, kun he satunnaistetaan leikkaukseen. Lisäksi toissijaiset loppupisteet ovat vain etenevä vapaaelossaolo ja sädehoidon toksisuus.

Meidän tutkimuksessamme sisällytämme myös esim. elämänlaatu ja terveydenhuollon kustannukset, ja se on kansallinen tutkimus, joka sisältää kaikki asiaankuuluvat sivustot Tanskassa.

Huolimatta eroista STABLE-MATE-tutkimuksessa ja meidän tutkimuksessamme, tulokset todennäköisesti täydentävät toisiaan.

UUTUUS:

Tämä projekti käsittelee kriittistä aukkoa keuhkosyövän hoidossa siitä, kuinka parhaiten hoitaa tätä suhteellisen suurta korkean riskin keuhkosyöpäpotilasryhmää. Sillä on sekä kansallisia että kansainvälisiä vaikutuksia, erityisesti satunnaistetun suunnittelun ja kansallisen tutkimuksen vuoksi, joka sisältää kaikki asiaankuuluvat osastot ja siten kaikki soveltuvat potilaat Tanskassa.

TARKOITUS:

Tämän satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen yleinen tarkoitus on tutkia 3-vuoden DFS:ää korkean riskin potilailla, joilla on vaiheen I NSCLC, vertaamalla SWR:tä imusolmukenäytteenoton kanssa SBRT:hen (interventio).

LYHENNE:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

MENETELMÄT:

Tämän tutkimuksen kontekstissa korkean riskin potilas määritellään potilaaksi, joka täyttää vähintään yhden pääriskikriteerin ja/tai kaksi toissijaista kriteeriä:

Pääkriteerit:

• FEV-1 ≤ 50% ja/tai
• DLCO ≤ 50%

Toissijaiset kriteerit:

• Ikä ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% ja/tai DLCO = 51-60%
• Tunnettu keuhkoverenpaine PAP ≥40 mm Hg diagnosoituna < 6 kuukautta ennen sisällyttämistä
• Tunnettu LVEF ≤ 40% diagnosoituna < 6 kuukautta ennen sisällyttämistä

Potilaat:

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas täyttää yllä kuvatut "korkean riskin potilas" -kriteerit
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Biopsialla todistettu NSCLC
• Diagnostiset koodit: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 tai DC 34.9
• Kliininen vaihe I NSCLC TNM:n 9. painoksen (24) mukaan (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 ja cT2aN0M0)
• Suoritettu diagnostinen PET-CT ja täydentävät invasiiviset toimenpiteet stadiointitarkoituksiin Tanskan kansallisen viiteohjelman mukaisesti keuhkosyövän stadioinnille ja hoidolle (25)
• Kasvain sijaitsee keuhkon ulkoisessa kolmanneksessa ja katsotaan teknisesti resektoitavaksi SWR:llä sekä hoidettavaksi perifeerisellä SBRT:llä, kun arvioidaan MDT-kokouksen aikana
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) suorituskykytila (PS) = 0-2.
• Preoperatiivinen keuhkotoimintatestaus kansallisten ohjeiden mukaisesti suoritettuna 6 viikon kuluessa ennen MDT-kokousta

Poissulkemiskriteerit:

• Julistettu terminaalisti sairaaksi tai elinajanodote alle vuosi.
• Monipesäkkeinen sairaus
• PS ≥ 3
• Keskussijaitsevat kasvaimet, jotka eivät ole kelvollisia SBRT:lle
• Aikaisempi ipsilateraali keuhkoleikkaus
• Raskaus tai imetys.
• Kyvyttömyys ymmärtää suullista ja kirjallista valistunutta suostumusta
• Laskimoiden kautta tapahtuva aineiden väärinkäyttö tai vakava alkoholin väärinkäyttö (> 25 annosta viikossa)
• Ei sovellu leikkaukseen yleisanestesiassa
• Aikaisempi sädehoito rintakehään, joka voi rajoittaa toteutettavuutta tai lisätä stereotaktisen uudelleensädehoidon riskiä kumulatiivisten annosrajoitusten ja mahdollisen toksisuuden vuoksi
• Diagnosoitu interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)

Suunnittelu:

• Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus
• Ei sokkoutettu (avoimen leiman)
• Kansallinen monikeskustutkimus, joka sisältää kaikki torakaalikirurgiset osastot ja asiaankuuluvat onkologian ja keuhkosairauksien osastot Tanskassa
• Loppupisteet mitataan satunnaistamispäivämäärällä indeksinä

Esitutkimukset ennen satunnaistamista:

Standardiarviointi Tanskan kansallisen viiteohjelman mukaisesti keuhkosyövän arvioinnille ja hoidolle (25).

Otoskoko ja tehon laskenta:

Otoskoolaskenta perustuu ensisijaiseen loppupisteeseen: 3-vuoden DFS. Standardikontrollihoidoksi on SWR ja vertailijaksiinterventioksi SBRT, ja ne on asetettu 70% ja 50%:iin.

Otoskoko lasketaan kaksisuuntaisella merkitsevyystasolla 0,05 ja 80% tilastollisella tehdellä, ja siten 182 potilasta on sisällytettävä (91 potilasta kummassakin kahdessa ryhmässä), ja odotetun noin 10% keskeyttämisen vuoksi yhteensä 200 potilasta sisällytetään.

Datanalyysit:

Data poimitaan RedCap-tietokannasta. Ennen data-analyysiä esitetään tilastollinen analyysisuunnitelma. Data-analyysi suoritetaan käyttäen STATA 18:aa (StataCorp LLC, Texas, USA).

Yksittäisen ryhmän loppupisteet kuvataan mediaanilla ja prosentiileilla, koska oletamme, että data eivät ole normaalisti jakautuneita.

Käytämme ANOVA-testiä toistettujen mittausten (esim. PRO:t) analysointiin hoidon ja ajan systemaattisina vaikutuksina ja potilaan satunnaisvaikutuksena. χ²-testiä käytetään, kun verrataan kahta hoitoa. Kaikki data analysoidaan intention to treat (ITT) -periaatteen mukaan, mutta myös per protocol -analyysi suoritetaan.

Datanhallinta:

Kaikki data syötetään Case Report Form -lomakkeeseen RedCapissa (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). Tanskan tietosuojavaltuutetun ohjeita noudatetaan kerätyn datan käsittelyssä, prosessoinnissa ja arkistoinnissa. Kaikki henkilökohtaisesti tunnistettava data poistetaan tutkimuksen lopussa.

Kaikki kerätty data tallennetaan Aarhusin yliopistoon. Datankeruumenetelmät ovat REDCap ja sähköiset potilastiedot.

Eettiset näkökohdat ja potilaiden sisällyttäminen:

Tällä hetkellä ei ole näyttöä eikä näyttöön perustuvaa konsensusta siitä, kumpi tässä tutkimuksessa tutkituista hoidoista on paras (vähimmäisinvasiivinen SWR tai SBRT).

Yksittäinen potilas ei hyödy välittömästi osallistumisesta tähän tutkimukseen, ja tutkimuksen tulokset hyödyttävät vain tulevia potilaita.

Potilaiden sisällyttämisproseduuri ja valistuneen suostumuksen saaminen yllä varmistaa, että yksittäisellä potilaalla on mahdollisuus käyttää tai pidättäytyä tavallisista 24 tunnista harkitakseen tutkimukseen osallistumista. Eettisestä näkökulmasta jälkimmäinen on tärkeää, koska jotkut potilaat haluavat priorisoida sekä tutkimukseen osallistumisen että samalla eivät halua viivästystä lähetteessä, vaikka tämä on tyypillisesti 24 tuntia. Tutkimuspopulaatiossa 24 tunnin viive lähetteessä lopulliseen hoitoon ei vaikuta hoidon tulokseen tai pitkällä aikavälillä potilaalle (esim. kuolleisuus ja sairastuvuus).

1. Onko potilas täyttänyt sisällyttämiskriteerit ja pitäisikö hänelle tarjota osallistumista, päätetään ja tallennetaan MDT-kokouksessa.
2. Kelvolliset potilaat, jotka mahdollisesti ovat kiinnostuneita tutkimukseen osallistumisesta, saavat sekä kirjallista että suullista tietoa tutkimuksesta. Kun keuhkosairauslääkäri tiedottaa potilaalle MDT-tuloksista, STRADOS-projekti ja mahdollisuus osallistua tutkimukseen esitetään. Nykyisessä kliinisessä käytännössä MDT:n tulos annetaan potilaalle poliklinikka-asetelmassa, käyttäen videoneuvottelua tai puhelinta. Jos potilas ei halua osallistua, hänet lähetetään leikkaukseen, koska tätä pidetään tällä hetkellä standardikäytäntönä. Jos potilas ei halua leikkausta, jatkolähete riippuu potilaan mieltymyksistä ja nykyisistä kliinisistä käytäntöohjeista vaihtoehtoisille hoitovaihtoehdoille mukaan lukien. SBRT
3. Potilaalle annetaan 24 tuntia aikaa harkita, haluaako hän osallistua tutkimukseen.

Riskit:

Kirurgisen resektion riskit ovat pääasiassa verenvuoto, muuntaminen avoleikkaukseen (torakotomia), sydämen rytmihäiriöt, postoperatiivinen ilmanvuoto keuhkosta, dyspnea, kipu (sekä akuutti että krooninen) ja uudelleenleikkaus. SBRT:n riskit ovat pääasiassa kipu, ihottuma, kylkiluun murtuma ja sädehoitoindusoitu keuhkontulehdus. Kokonaisuutena uskomme, että tästä tutkimuksesta saatava tieto ylittää potilaiden mahdollisesti kokemat haitat osallistumisesta.

Tutkimushyväksynnät ja rekisteröinti:

Projekti toteutetaan Helsingin II julistuksen ja Euroopan säädösten mukaisesti. Tanskan tieteelliselle eettiselle komitealle, tietosuojaviranomaiselle, haetaan lupaa ohjelman suorittamiseen. Potilaita koskevat tiedot suojataan henkilötietojen käsittelylakia ja terveyslakia. Tutkimus on rekisteröity osoitteessa www.clinicaltrials.gov.

ORGANISAATIO:

Ohjauskomitea on vastuussa tutkimuksen suunnittelusta, toteutuksesta, analysoinnista ja tulosten raportoinnista. Monitieteellinen ohjauskomitea sisältää Thomas Decker Christensen MD, PhD (torakaalikirurgia) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (keuhkosairaudet) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (torakaalikirurgia), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (torakaalikirurgia), Tine Schytte MD, PhD (onkologia) Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (onkologia) ja Asger Roer Pedersen MSc, PhD (tilastollinen ohjaaja). Yhteensä noin 33 tanskalaista ja kansainvälistä terveydenhuollon ammattilaista monitieteellisellä taustalla (esim. onkologi, torakaalikirurgit, keuhkosairauslääkärit ja radiofysiikka) on lukenut, kommentoinut ja hyväksynyt protokollan ja tutkimuksen aloittamisen.

Kansainväiset projektin yhteistyökumppanit ja neuvonantajat:

Torakaalikirurgia:

• Professori Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Professori Yaron Shargall, Chair at Division of Thoracic Surgery, McMaster University, Canada
• Professori Babu Naidu. Department of Thoracic Surgery, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Onkologia:

• Professori Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Professori Matthias Guckenberger. Department of Radiation Oncology, University Hospital Zurich and University of Zurich.

Keuhkosairaudet:

• Professori Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

Toteutus:

Tämä on pragmaattinen, kansallinen, monikeskustutkimus, joka toteutetaan hyvin vakiintuneen kansallisen viiteohjelman puitteissa keuhkosyövän diagnosointiin ja hoitoon. Riippumatta siitä, ovatko tulokset positiivisia vai negatiivisia, ne voidaan nopeasti integroida kansalliseen viiteohjelmaan, minimoiden aika kliinisestä tutkimuksesta kliiniseen toteutukseen. Tutkimuksen lopussa suunnitellaan yhden päivän seminaari, joka on omistettu tutkimustulosten toteutusstrategian varmistamiseksi kansalliseen viiteohjelmaan.

Kliininen ja kansallinen ja kansainvälinen näkökulma:

Tämä projekti käsittelee kriittistä aukkoa keuhkosyövän hoidossa siitä, kuinka parhaiten hoitaa tätä suhteellisen suurta keuhkosyöpäpotilasryhmää. Tutkimuksen tulokset vaikuttavat näyttöön perustuvaan hoitoon sekä kansallisesti että kansainvälisesti.

Lopulta projektin tavoitteena on parantaa sairastuvuutta ja vähentää sairastuvuutta sekä parantaa elämänlaatua.