Resekcja klinowa podpłatowa lub stereotaktyczna radioterapia u pacjentów wysokiego ryzyka z wczesnym stadium raka płuca (STRADOS)

TŁO:

Rak płuca jest najczęściej diagnozowanym typem raka na świecie z około 2,5 miliona nowych przypadków i 1,8 miliona zgonów rocznie, co czyni go główną przyczyną śmiertelności związanej z rakiem. Częstość występowania wczesnego stadium raka płuca wzrasta prawdopodobnie z powodu takich czynników, jak przypadkowe wykrycia, badania przesiewowe, zwiększona świadomość i wprowadzenie pakietów onkologicznych.

U pacjentów niskiego ryzyka z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium I leczenie chirurgiczne z resekcją anatomiczną jest obecnie standardem opieki.

Dla pacjentów nieoperacyjnych z medycznego punktu widzenia z NDRP w stadium I radioterapia jest obecnie standardowym leczeniem. Najnowsza generacja metod radioterapii to Stereotaktyczna Radioterapia Ciała (SBRT).

U pacjentów wysokiego ryzyka minimalnie inwazyjna chirurgia z resekcją sublobarną znana jako chirurgiczna resekcja klinowa (SWR) z pobraniem próbki węzłów chłonnych jest obecnie zalecanym podejściem terapeutycznym dla tych pacjentów, ale opartym na słabych dowodach.

ISTNIEJĄCA WIEDZA:

Zgłoszono, że SBRT osiąga 3-letnie wskaźniki całkowitego przeżycia (OS) w zakresie od 35% do 65% (1-13). Istnieje kilka różnych możliwych przyczyn zmienności wyników, które są wieloczynnikowe, np. kryteria włączenia, współchorobowość i czynniki ryzyka pacjentów.

Istniejące nierandomizowane badania porównujące SBRT z SWR wskazują, że SWR może zapewniać przewagę w przeżyciu pod względem wyższego OS i DFS (1-14).

SWR ma niższe ryzyko nawrotu miejscowego, nawrotu miejscowo-regionalnego i nawrotu regionalnego, a w SBRT nie przeprowadza się oceny stopnia zaawansowania węzłów chłonnych. To ostatnie może prowadzić do potencjalnego niedoszacowania stopnia zaawansowania, a tym samym wpływać na wskazania do leczenia uzupełniającego. Jednakże niezwykle trudno jest wyciągnąć jakiekolwiek jednoznaczne wnioski ze względu na błąd selekcji w przeprowadzonych badaniach. W większości badań pacjenci SBRT mają więcej czynników ryzyka niż pacjenci SWR, a błąd selekcji jest widoczny pomimo stosowania zaawansowanych metod statystycznych, takich jak np. dopasowanie skłonności.

Opublikowane przeglądy systematyczne i metaanalizy (15-20) stwierdziły, że na podstawie badań nierandomizowanych wyniki po SWR są prawdopodobnie lepsze niż po SBRT, ale wszystkie wzywały do randomizowanych, kontrolowanych badań. Dwa randomizowane, kontrolowane badania zostały rozpoczęte, ale oba zakończono przed osiągnięciem zaplanowanej liczby pacjentów z powodu powolnej rekrutacji. W dwóch badaniach włączono zaledwie 58 pacjentów (21), a analiza wskazała na lepsze wyniki w grupie SBRT.

Pod względem jakości życia, Wisnivesky i in. (22) stwierdzili w nierandomizowanym badaniu z 2024 roku, że SBRT zapewnia lepszą jakość życia bezpośrednio po leczeniu w porównaniu z SWR. Jednak obie grupy leczenia zgłaszały podobną jakość życia w późniejszych punktach czasowych, z powrotem do wyjściowej jakości życia, co sugeruje, że SWR i SBRT mają podobny wpływ na jakość życia. Zostało to potwierdzone przez innych (23), ale nigdy nie zostało przetestowane w warunkach randomizacji, co jest konieczne, aby wyciągnąć jakiekolwiek jednoznaczne wnioski.

TRWAJĄCE BADANIA:

W Clinicaltrials.gov zarejestrowane są trzy interesujące badania. W badaniu POSTILV (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) planuje się zbadanie resekcji anatomicznych (segmentektomii i lobektomii) z SBRT u pacjentów niskiego ryzyka. Tak jest również w badaniu VALOR (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). W związku z tym te dwa badania znacznie różnią się od naszego, ponieważ obejmują one pacjentów niskiego ryzyka.

Badanie STABLE-MATE (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) aktywnie rekrutuje. Badanie porównuje SWR z SBRT u pacjentów wysokiego ryzyka z 3-letnim OS jako wynikiem pierwszorzędowym. Badanie jest wieloośrodkowym badaniem (48 ośrodków) rozpoczętym w USA i rekrutującym głównie pacjentów z ośrodków w USA.

Świadoma zgoda w badaniu STABLE-MATE zostanie uzyskana po poinformowaniu pacjentów o randomizacji, co pociąga za sobą błąd atrycji, tj. pacjenci mogą preferować SBRT i odmówią udziału, gdy zostaną zrandomizowani do operacji. Ponadto, punkty końcowe drugorzędowe to jedynie przeżycie wolne od progresji i toksyczność radioterapii.

W naszym badaniu uwzględnimy również np. jakość życia i koszty opieki zdrowotnej, i jest to badanie krajowe obejmujące wszystkie istotne ośrodki w Danii. Pomimo różnic w badaniu STABLE-MATE i naszym badaniu, wyniki bardzo prawdopodobnie będą się uzupełniać.

NOWATORSTWO:

Ten projekt zajmie się krytyczną luką w leczeniu raka płuca dotyczącą tego, jak najlepiej leczyć tę stosunkowo dużą grupę pacjentów wysokiego ryzyka z rakiem płuca. Będzie miał wpływ zarówno krajowy, jak i międzynarodowy, zwłaszcza ze względu na randomizowany projekt i bycie badaniem krajowym obejmującym wszystkie istotne oddziały, a zatem obejmującym wszystkich odpowiednich pacjentów w Danii.

CELE:

Ogólnym celem tego randomizowanego, kontrolowanego badania jest zbadanie 3-letniego DFS wśród pacjentów wysokiego ryzyka z NDRP w stadium I porównując SWR z pobraniem próbki węzłów chłonnych z SBRT (interwencja).

AKRONIM:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery (Stereotaktyczna Radioterapia lub Chirurgia)

METODY:

W kontekście tego badania, pacjent wysokiego ryzyka definiowany jest jako pacjent spełniający co najmniej jedno z głównych kryteriów ryzyka i/lub dwa z kryteriów drugorzędowych:

Kryteria główne:

• FEV-1 ≤ 50% i/lub
• DLCO ≤ 50%

Kryteria drugorzędowe:

• Wiek ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% i/lub DLCO = 51-60%
• Znane nadciśnienie płucne z PAP ≥40 mm Hg zdiagnozowane < 6 miesięcy przed włączeniem
• Znana LVEF ≤ 40% zdiagnozowana < 6 miesięcy przed włączeniem

Pacjenci:

Kryteria włączenia:

• Pacjent spełnia kryteria "pacjenta wysokiego ryzyka" określone powyżej
• Wiek ≥ 18 lat
• Niedrobnokomórkowy rak płuca potwierdzony biopsją
• Kody diagnostyczne: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 lub DC 34.9
• Kliniczne stadium I NDRP według 9. wydania TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 i cT2aN0M0)
• Wykonano diagnostyczny PET-CT i dodatkowe procedury inwazyjne w celu określenia stopnia zaawansowania zgodnie z duńskim krajowym programem referencyjnym dla stopniowania i leczenia raka płuca (25)
• Guz zlokalizowany jest w zewnętrznej trzeciej części płuca i jest uważany za technicznie resekowalny przez SWR, a także poddający się leczeniu obwodowym SBRT, oceniany podczas konferencji MDT
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) = 0-2.
• Przedoperacyjne badanie czynnościowe płuc zgodnie z wytycznymi krajowymi wykonane w ciągu 6 tygodni przed konferencją MDT

Kryteria wykluczenia:

• Zadeklarowana choroba terminalna lub oczekiwana długość życia krótsza niż jeden rok.
• Choroba wieloogniskowa
• PS ≥ 3
• Guz centralnie zlokalizowany niekwalifikujący się do SBRT
• Poprzednia operacja płuca po tej samej stronie
• Ciaża lub karmienie piersią.
• Niezdolność do zrozumienia ustnej i pisemnej świadomej zgody
• Dożylne nadużywanie substancji lub ciężkie nadużywanie alkoholu (> 25 jednostek tygodniowo)
• Nie nadający się do operacji w znieczuleniu ogólnym
• Poprzednia radioterapia klatki piersiowej, która może ograniczać wykonalność lub zwiększać ryzyko stereotaktycznej reirradioterapii z powodu ograniczeń dawki skumulowanej i potencjalnej toksyczności
• Zdiagnozowana śródmiąższowa choroba płuc (ILD)

Projekt:

• Randomizowane, kontrolowane badanie
• Nieslepe (otwarte)
• Krajowe badanie wieloośrodkowe obejmujące wszystkie torakochirurgiczne oddziały i odpowiednie oddziały onkologii i pulmonologii w Danii
• Punkty końcowe mierzone z datą randomizacji jako indeks

Badania przedrandomizacyjne:

Standardowa ocena zgodnie z duńskim krajowym programem referencyjnym dla oceny i leczenia raka płuca (25).

Wielkość próby i obliczenia mocy:

Obliczenia wielkości próby opierają się na punkcie końcowym pierwszorzędowym: 3-letni DFS. Standardowe/kontrolne leczenie to SWR, a porównywane/interwencyjne to SBRT, i ustalone na odpowiednio 70% i 50%.

Wielkość próby jest obliczana z dwustronnym poziomem istotności 0,05 i 80% mocą statystyczną, a zatem należy włączyć 182 pacjentów (91 pacjentów w każdej z dwóch grup), a przy oczekiwanym odsiewie około 10%, w sumie zostanie włączonych 200 pacjentów.

Analiza danych:

Ekstrakcja danych odbywa się z bazy danych RedCap. Przed analizą danych zostanie przedstawiony plan analizy statystycznej. Analiza danych jest przeprowadzana przy użyciu STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA).

Punkty końcowe dla poszczególnych grup będą opisane medianą i percentylami, ponieważ zakładamy, że dane nie są normalnie rozłożone.

Użyjemy testu ANOVA do analizy powtarzanych pomiarów (np. PRO) z leczeniem i czasem jako efektami systematycznymi i pacjentem jako efektem losowym. Test χ² zostanie użyty przy porównywaniu dwóch zabiegów. Wszystkie dane są analizowane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT), ale zostanie również przeprowadzona analiza per protocol.

Zarządzanie danymi:

Wszystkie dane są wprowadzane do Formularza Raportowania Przypadków w RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). Wytyczne Duńskiej Inspekcji Danych są przestrzegane przy przetwarzaniu, przetwarzaniu i archiwizowaniu zebranych danych. Wszystkie dane umożliwiające identyfikację osoby są usuwane po zakończeniu badania.

Wszystkie zebrane dane są przechowywane na Uniwersytecie w Aarhus. Nośnikami zbierania danych są REDCap i elektroniczne dokumentacje pacjentów.

Rozważania etyczne i włączenie pacjentów:

Obecnie nie ma dowodów ani opartego na dowodach konsensusu, które z leczeń badanych w tym badaniu jest najlepsze (minimalnie inwazyjne SWR lub SBRT).

Poszczególny pacjent nie skorzysta bezpośrednio z udziału w tym badaniu, a wyniki badania przyniosą korzyść tylko przyszłym pacjentom.

Procedura włączenia pacjentów i uzyskania świadomej zgody powyżej zapewnia, że poszczególny pacjent ma możliwość skorzystania lub zrezygnowania z zwyczajowych 24 godzin na rozważenie udziału w badaniu. Z perspektywy etycznej to ostatnie jest ważne, ponieważ niektórzy pacjenci będą chcieli priorytetowo traktować zarówno udział w badaniu, jak i jednocześnie nie chcą opóźnienia czasu skierowania, chociaż zazwyczaj jest to 24 godziny. W populacji badanej 24-godzinne opóźnienie skierowania na ostateczne leczenie nie wpłynie na wynik leczenia ani długoterminowo na pacjenta (np. śmiertelność i zachorowalność).

1. To, czy pacjent spełnia kryteria włączenia i powinien zostać zaproponowany udział, jest decydowane i rejestrowane na konferencji MDT.
2. Kwalifikujący się pacjenci potencjalnie zainteresowani udziałem w badaniu otrzymają zarówno pisemną, jak i ustną informację o badaniu. Gdy pulmonolog informuje pacjenta o wynikach MDT, przedstawiany jest projekt STRADOS i możliwość udziału w badaniu. W obecnej praktyce klinicznej wynik MDT jest przekazywany pacjentowi w warunkach ambulatoryjnych, przy użyciu konsultacji wideo lub telefonicznie. Jeśli pacjent nie chce uczestniczyć, zostanie skierowany na operację, ponieważ jest to obecnie uważane za standardową praktykę. Jeśli pacjent nie chce operacji, dalsze skierowanie będzie zależeć od preferencji pacjenta i aktualnych wytycznych praktyki klinicznej dotyczących alternatywnych opcji leczenia, w tym SBRT.
3. Pacjentowi wolno przez 24 godziny zastanowić się, czy chce uczestniczyć w badaniu.

Ryzyko:

Ryzyka resekcji chirurgicznej to głównie krwawienie, konwersja do operacji otwartej (torakotomia), zaburzenia rytmu serca, pooperacyjny przeciek powietrza z płuca, duszność, ból (zarówno ostry, jak i przewlekły) i reoperacja. Ryzyka SBRT to głównie ból, wysypka, złamanie żebra i popromienne zapalenie płuc. Ogólnie uważamy, że wiedza zdobyta w tym badaniu przeważa nad niedogodnościami, których pacjenci mogą doświadczyć uczestnicząc.

Zatwierdzenia badań i rejestracja:

Projekt jest realizowany zgodnie z Deklaracją Helsińską II i przepisami europejskimi. Do Duńskich Komitetów Etyki Nauki, Agencji Ochrony Danych, złożono wniosek o pozwolenie na ukończenie programu. Informacje dotyczące pacjentów są chronione na mocy Ustawy o Przetwarzaniu Danych Osobowych i Ustawy o Zdrowiu. Badanie jest zarejestrowane na www.clinicaltrials.gov.

ORGANIZACJA:

Komitet sterujący jest odpowiedzialny za projekt, przeprowadzenie, analizę i raportowanie wyników badania. Wielodyscyplinarny komitet sterujący obejmuje Thomasa Deckera Christensena MD, PhD (torakochirurgia) (KI), Christiana B. Laursena, MD, PhD (pulmonologia) (współ-KI), Petera Lichtera MD, PhD (torakochirurgia), Rene Horslebena Petersena MD, PhD (torakochirurgia), Tine Schytte MD, PhD (onkologia) Weronikę Marię Szejniuk MD, PhD (onkologia) i Asgera Roera Pedersena MSc, PhD (nadzór statystyczny). Łącznie około 33 duńskich i międzynarodowych pracowników służby zdrowia o wielodyscyplinarnym pochodzeniu (np. onkologów, torakochirurgów, lekarzy pulmonologów i fizyków medycznych) przeczytało, skomentowało i zaakceptowało protokół i rozpoczęcie badania.

Miedzynarodowi współpracownicy i doradcy projektu:

Torakochirurgia:

• Profesor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Wirginia, USA.
• Profesor Yaron Shargall, Przewodniczący Działu Torakochirurgii, Uniwersytet McMaster, Kanada
• Profesor Babu Naidu. Oddział Torakochirurgii, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, Wielka Brytania.

Onkologia:

• Profesor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Teksas, USA
• Profesor Matthias Guckenberger. Oddział Radioterapii Onkologicznej, Szpital Uniwersytecki w Zurychu i Uniwersytet w Zurychu.

Pulmonologia:

• Profesor Najib N. Rahman. Wydział Medycyny Nuffield, Dyrektor Kliniczny, Oxford Respiratory Trials Unit, Uniwersytet Oksfordzki, Wielka Brytania

Wdrożenie:

Jest to pragmatyczne, krajowe, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w ramach dobrze ugruntowanego krajowego programu referencyjnego dla diagnostyki i leczenia raka płuca. Niezależnie od tego, czy wyniki są pozytywne czy negatywne, mogą być szybko włączone do krajowego programu referencyjnego, minimalizując czas od badań klinicznych do wdrożenia klinicznego. Pod koniec badania planowane jest jednodniowe seminarium poświęcone zapewnieniu strategii wdrożenia wyników badania do krajowego programu referencyjnego.

Perspektywa kliniczna, krajowa i międzynarodowa:

Ten projekt zajmie się krytyczną luką w leczeniu raka płuca dotyczącą tego, jak najlepiej leczyć tę stosunkowo dużą grupę pacjentów z rakiem płuca. Wyniki badania wpłyną na leczenie oparte na dowodach zarówno na poziomie krajowym, jak i międzynarodowym.

Ostatecznie projekt ma na celu poprawę zachorowalności i zmniejszenie zachorowalności oraz poprawę jakości życia.