Sublobar kileeksisjon eller stereotaktisk strålebehandling av høytrisikopasienter med tidligstadiet lungekreft (STRADOS)

BAKGRUNN:

Lungekreft er den hyppigst diagnostiserte krefttypen i verden med omtrent 2,5 millioner nye tilfeller og 1,8 millioner dødsfall årlig, noe som gjør den til en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet. Forekomsten av tidligstadiet lungekreft øker sannsynligvis på grunn av faktorer som tilfeldige funn, screening, økt bevissthet og innføringen av kreftpakker.

For lavrisikopasienter med stadium I ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er kirurgisk behandling med en anatomisk reseksjon for tiden standardbehandlingen.

For medisinsk inoperable pasienter med stadium I NSCLC er stråleterapi for tiden standardbehandlingen. Den nyeste generasjonen av stråleterapimodaler er stereotaktisk kroppsstråleterapi (SBRT).

For høyrisikopasienter er minimalt invasiv kirurgi med sublobar reseksjon kjent som kirurgisk kile-reseksjon (SWR) med lymfeknuteutvalg for tiden den anbefalte behandlingsmetoden for disse pasientene, men basert på svakt bevis.

EKSISTERENDE KJENNSKAP:

SBRT har vist seg å oppnå 3-års totaloverlevelse (OS) på mellom 35 % og 65 % (1-13). Det er flere mulige årsaker til variasjonen i utfall, som er multifaktorielle, f.eks. inklusjonskriterier, komorbiditet og risikofaktorer hos pasientene.

Eksisterende ikke-randomiserte studier som sammenligner SBRT med SWR indikerer at SWR kan gi en overlevelsesfordel i form av høyere OS og DFS (1-14).

SWR har en lavere risiko for lokal recidiv, lokoregionært recidiv og regionært recidiv, og ingen lymfestadiering utføres ved SBRT. Sistnevnte kan føre til potensiell understadiering og dermed påvirke indikasjonen for adjuvansbehandling. Imidlertid er det ekstremt vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner på grunn av seleksjonsbias i de gjennomførte studiene. I de fleste studiene har SBRT-pasienter flere risikofaktorer enn SWR-pasienter, og seleksjonsbias er tydelig til tross for bruk av avanserte statistiske metoder som f.eks. propensitetsmatching.

De publiserte systematiske oversiktene og metaanalysene (15-20) konkluderte med at basert på de ikke-randomiserte studiene er utfallet etter SWR sannsynligvis bedre enn etter SBRT, men de alle ba om randomiserte, kontrollerte studier. To randomiserte, kontrollerte studier har blitt iverksatt, men begge ble avsluttet før inkluderingen av det planlagte antallet pasienter ble nådd på grunn av treg rekruttering. I de to studiene ble kun 58 pasienter inkludert (21), og analysen indikerte bedre utfall i SBRT-gruppen.

Når det gjelder livskvalitet, fant Wisnivesky et al (22) i en ikke-randomisert studie fra 2024 at SBRT ga bedre livskvalitet umiddelbart etter behandling sammenlignet med SWR. Imidlertid rapporterte begge behandlingsgruppene lignende livskvalitet på senere tidspunkt, med en tilbakevending til baseline livskvalitet, noe som tyder på at SWR og SBRT har en lignende innvirkning på livskvaliteten. Dette har blitt bekreftet av andre (23), men aldri testet i en randomisert setting, noe som er nødvendig for å trekke sikre konklusjoner.

PÅGÅENDE STUDIER:

På Clinicaltrials.gov er tre studier av interesse registrert. I POSTILV-studien (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) er det planlagt å undersøke anatomiske reseksjoner (segmentektomi og lobektomi) sammenlignet med SBRT hos lavrisikopasienter. Dette gjelder også i VALOR-studien (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). Følgelig skiller disse to studiene seg betydelig fra vår studie, da disse studiene inkluderer lavrisikopasienter.

STABLE-MATE-studien (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) rekrutterer aktivt. Studien sammenligner SWR med SBRT hos høyrisikopasienter med 3-års OS som primært utfall. Studien er en multikenterstudie (48 steder) iverksatt i USA og rekrutterer hovedsakelig pasienter fra amerikanske steder.

Informert samtykke i STABLE-MATE-studien vil bli innhentet etter at pasientene er gjort oppmerksomme på den randomiserte tildelingen, noe som medfører attrisjonsbias, dvs. pasienter kan foretrekke SBRT og vil nekte deltagelse når de randomiseres til kirurgi. I tillegg er sekundære endepunkter kun progresjonsfri overlevelse og stråletoksistiet.

I vår studie vil vi også inkludere f.eks. livskvalitet og helsekostnader, og det er en nasjonal studie som inkluderer alle relevante steder i Danmark. Til tross for forskjellene mellom STABLE-MATE-studien og vår studie, er det svært sannsynlig at resultatene vil komplementere hverandre.

NYHET:

Dette prosjektet vil adressere et kritisk gap i behandlingen av lungekreft om hvordan man best kan behandle denne relativt store gruppen høyrisikopasienter med lungekreft. Det vil ha både nasjonal og internasjonal innvirkning, spesielt på grunn av den randomiserte designen og at det er en nasjonal studie som inkluderer alle relevante avdelinger og dermed inkluderer alle aktuelle pasienter i Danmark.

FORMÅL:

Det overordnede formålet med denne randomiserte, kontrollerte studien er å undersøke 3-års DFS blant høyrisikopasienter med stadium I NSCLC ved å sammenligne SWR inkludert lymfeknuteutvalg med SBRT (intervensjon).

AKRONYM:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

METODER:

I forbindelse med denne studien defineres en høyrisikopasient som en pasient som oppfyller minst ett av hovedrisikokriteriene og/eller to av sekundære kriterier:

Hovedkriterier:

• FEV-1 ≤ 50% og/eller
• DLCO ≤ 50%

Sekundære kriterier:

• Alder ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% og/eller DLCO = 51-60%
• Kjent pulmonal hypertensjon med PAP ≥40 mm Hg diagnostisert < 6 måneder før inkludering
• Kjent LVEF ≤ 40% diagnostisert < 6 måneder før inkludering

Pasienter:

Inklusjonskriterier:

• Pasient oppfyller "høyrisikopasient"-kriteriene beskrevet ovenfor
• Alder ≥ 18 år
• Biopsibekreftet NSCLC
• Diagnostiske koder: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 eller DC 34.9
• Klinisk stadium I NSCLC i henhold til 9. utgave av TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 og cT2aN0M0)
• Utført diagnostisk PET-CT og supplerende invasive prosedyrer for stadieringsformål i samsvar med det danske nasjonale referanseprogrammet for stadiering og behandling av lungekreft (25)
• Tumoren er lokalisert i den ytre tredjedelen av lungen og anses som teknisk resekabel med SWR, samt behandlingsbar med perifer SBRT når vurdert under MDT-konferanse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) performance status (PS) = 0-2.
• Preoperativ lungefunksjonstest i henhold til nasjonale retningslinjer utført innen 6 uker før MDT-konferansen

Eksklusjonskriterier:

• Erklært uhelbredelig syk eller forventet levetid kortere enn ett år.
• Multifokal sykdom
• PS ≥ 3
• Sentrale lokaliseringer av tumorer som ikke er egnet for SBRT
• Tidligere ipsilateral lungekirurgi
• Svangerskap eller amming.
• Manglende evne til å forstå muntlig og skriftlig informert samtykke
• Intravenøst rusmiddelmisbruk eller alvorlig alkoholmisbruk (> 25 enheter per uke)
• Ikke egnet for kirurgi i generell anestesi
• Tidligere stråleterapi til thorax, som kan begrense gjennomførbarheten eller øke risikoen for stereotaktisk restråling på grunn av kumulative doserestriksjoner og potensiell toksistiet
• Diagnostisert med interstitiell lunge sykdom (ILD)

Design:

• Randomisert, kontrollert studie
• Ikke blindet (åpen)
• Nasjonal multikenterstudie som inkluderer alle thoraxkirurgiske avdelinger og relevante onkologi- og lungemedisinske avdelinger i Danmark
• Endepunkter måles med randomiseringsdatoen som indeks

Prerandomiseringsundersøkelser:

Standardvurdering i henhold til det danske nasjonale referanseprogrammet for vurdering og behandling av lungekreft (25).

Utvalgsstørrelse og styrkekalkulering:

Utvalgsstørrelseskalkuleringen er basert på primært endepunkt: 3-års DFS. Standard/kontrollbehandlingen er SWR, og sammenligneren/intervensjonen er SBRT, og disse er satt til henholdsvis 70 % og 50 %.

Utvalgsstørrelsen er beregnet med et tosidig signifikansnivå på 0,05 og 80 % statistisk styrke, og dermed må 182 pasienter inkluderes (91 pasienter i hver av de to gruppene), og med et forventet frafall på omtrent 10 %, vil totalt 200 pasienter inkluderes.

Dataanalyse:

Datauttrekk gjøres fra RedCap-databasen. Før dataanalyse vil en statistisk analyseplan presenteres. Dataanalyse utføres ved bruk av STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA).

Endepunkter for den enkelte gruppe vil beskrives med median og persentiler, da vi antar at dataene ikke er normalfordelte.

Vi vil bruke ANOVA-testen for å analysere gjentatte målinger (f.eks. PROs) med behandling og tid som systematiske effekter og pasient som en tilfeldig effekt. χ2-testen vil brukes når de to behandlingene sammenlignes. Alle data analyseres i henhold til intensjon-til-behandle (ITT)-prinsippet, men en per-protokoll-analyse vil også utføres.

Datahåndtering:

Alle data registreres i en Case Report Form i RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). Datatilsynets retningslinjer følges ved håndtering, prosessering og arkivering av innsamlede data. Alle personidentifiserbare data slettes ved studiens slutt.

Alle innsamlede data lagres ved Aarhus Universitet. Datainnsamlingsmedier er REDCap og elektroniske pasientjournaler.

Etiske vurderinger og inkludering av pasienter:

Det er for tiden ingen bevis eller evidensbasert konsensus om hvilken av behandlingene som undersøkes i denne studien som er best (minimalt invasiv SWR eller SBRT).

Den enkelte pasient vil ikke umiddelbart dra nytte av å delta i denne studien, og resultatene av studien vil kun gagne fremtidige pasienter.

Prosedyren for inkludering av pasienter og innhenting av informert samtykke sikrer at den enkelte pasient har muligheten til å benytte eller avstå fra de vanlige 24 timene til å vurdere studiedeltakelse. Fra et etisk perspektiv er sistnevnte viktig siden noen pasienter vil ønske å prioritere både studiedeltakelse og samtidig ikke ønske en forsinkelse i henvisningstiden, selv om denne typisk er 24 timer. I studiepopulasjonen vil en 24-timers forsinkelse i henvisning til definitiv behandling ikke påvirke utfallet av behandlingen eller på lang sikt for pasienten (f.eks. dødelighet og morbiditet).

1. Hvorvidt pasienten oppfyller inklusjonskriteriene og bør tilbys deltakelse, avgjøres og registreres ved MDT-konferansen.
2. Kvalifiserte pasienter som muligens er interessert i studiedeltakelse vil motta både skriftlig og muntlig informasjon om studien. Når lungespesialisten informerer pasienten om MDT-resultatene, presenteres STRADOS-prosjektet og muligheten for deltakelse i studien. I dagens kliniske praksis gis resultatet av MDT til pasienten i en poliklinisk setting, ved bruk av videokonsultasjon eller telefon. Hvis pasienten ikke ønsker å delta, vil han/hun bli henvist til kirurgi, da dette for tiden anses som standard praksis. Hvis pasienten ikke ønsker operasjon, vil videre henvisning avhenge av pasientpreferanser og gjeldende kliniske praksisretningslinjer for alternative behandlingsalternativer inkl. SBRT.
3. Pasienten får 24 timer til å vurdere om de ønsker å delta i studien.

Risiko:

Risikoene ved kirurgisk reseksjon er hovedsakelig blødning, konvertering til åpen kirurgi (thorakotomi), hjerterytmeforstyrrelser, postoperativ luftlekkasje fra lungen, dyspné, smerter (både akutte og kroniske) og reoperasjon. Risikoene ved SBRT er hovedsakelig smerter, utslett, ribbebrudd og stråleindusert pneumonitt. Samlet sett mener vi at kunnskapen som oppnås fra denne studien oppveier ulempene som pasientene kan oppleve ved å delta.

Studiegodkjenninger og registrering:

Prosjektet utføres i henhold til Helsingfors II-erklæringen og europeiske forskrifter. De Videnskabsetiske Komiteer for Danmark, Datatilsynet, søkes om tillatelse til å fullføre programmet. Informasjon om pasientene er beskyttet i henhold til Personopplysningsloven og Helse- og omsorgstjenesteloven. Studiet er registrert på www.clinicaltrials.gov.

ORGANISASJON:

En styringsgruppe er ansvarlig for design, gjennomføring, analyse og rapportering av studiens resultater. Den tverrfaglige styringsgruppen inkluderer Thomas Decker Christensen MD, PhD (thoraxkirurgi) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (lungemedisin) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (thoraxkirurgi), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (thoraxkirurgi), Tine Schytte MD, PhD (onkologi) Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (onkologi) og Asger Roer Pedersen MSc, PhD (statistisk veileder). Totalt har omtrent 33 danske og internasjonale helsepersonell med tverrfaglig bakgrunn (f.eks. onkologer, thoraxkirurger, lungespesialister og radiofysikere) lest, kommentert og godkjent protokollen og studiestarten.

Internasjonale prosjektsamarbeidspartnere og rådgivere:

Thoraxkirurgi:

• Professor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Professor Yaron Shargall, leder ved Division of Thoracic Surgery, McMaster University, Canada
• Professor Babu Naidu. Department of Thoracic Surgery, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Onkologi:

• Professor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Professor Matthias Guckenberger. Department of Radiation Oncology, University Hospital Zurich and University of Zurich.

Lungemedisin:

• Professor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

Implementering:

Dette er en pragmatisk, nasjonal, multikenterstudie utført innenfor et veletablert nasjonalt referanseprogram for lungekreftdiagnostikk og -behandling. Uavhengig av om resultatene er positive eller negative, kan de raskt integreres i det nasjonale referanseprogrammet, noe som minimerer tiden fra klinisk forskning til klinisk implementering. Ved studiens slutt planlegges et en-dags seminar dedikert til å sikre en implementeringsstrategi for studieresultater inn i det nasjonale referanseprogrammet.

Klinisk og nasjonalt og internasjonalt perspektiv:

Dette prosjektet vil adressere et kritisk gap i behandlingen av lungekreft om hvordan man best kan behandle denne relativt store gruppen pasienter med lungekreft. Resultatene av studien vil påvirke evidensbasert behandling både nasjonalt og internasjonalt.

I siste instans har prosjektet som mål å redusere morbiditet og forbedre livskvaliteten.