Resezione a Cuneo Sublobare o Trattamento con Radioterapia Stereotassica per Pazienti ad Alto Rischio con Tumore Polmonare in Stadio Precoce (STRADOS)

BACKGROUND:

Il cancro del polmone è il tipo di cancro più frequentemente diagnosticato a livello mondiale, con circa 2,5 milioni di nuovi casi e 1,8 milioni di decessi all'anno, rendendolo una delle principali cause di mortalità correlata al cancro. L'incidenza del cancro del polmone in stadio precoce è in aumento, probabilmente a causa di fattori come riscontri incidentali, screening, maggiore consapevolezza e l'introduzione di pacchetti oncologici.

Nei pazienti a basso rischio con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio I, il trattamento chirurgico con resezione anatomica è attualmente lo standard di cura.

Per i pazienti medicalmente inoperabili con NSCLC in stadio I, la radioterapia è attualmente il trattamento standard. L'ultima generazione di modalità di radioterapia è la Radioterapia Stereotassica Corporea (SBRT).

Nei pazienti ad alto rischio, la chirurgia minimamente invasiva con resezione sublobare, nota come resezione chirurgica a cuneo (SWR) con campionamento linfonodale, è attualmente l'approccio terapeutico raccomandato per questi pazienti, ma basato su prove deboli.

CONOSCENZA ESISTENTE:

È stato riportato che la SBRT raggiunge tassi di sopravvivenza globale (OS) a 3 anni che vanno dal 35% al 65% (1-13). Ci sono diverse possibili ragioni per la variabilità dei risultati, che è multifattoriale, ad esempio, criteri di inclusione, comorbidità e fattori di rischio dei pazienti.

Gli studi non randomizzati esistenti che confrontano la SBRT con la SWR indicano che la SWR potrebbe conferire un vantaggio in termini di sopravvivenza in termini di OS e DFS più elevati (1-14).

La SWR ha un rischio inferiore di recidiva locale, locoregionale e regionale e non viene eseguita la stadiazione linfonodale nella SBRT. Quest'ultimo potrebbe portare a una potenziale sottostadiazione e quindi influenzare l'indicazione per la terapia adiuvante. Tuttavia, è estremamente difficile trarre conclusioni definitive a causa del bias di selezione degli studi condotti. Nella maggior parte degli studi, i pazienti trattati con SBRT hanno più fattori di rischio rispetto ai pazienti trattati con SWR, e il bias di selezione è evidente nonostante l'uso di metodi statistici avanzati come, ad esempio, il propensity matching.

Le revisioni sistematiche pubblicate e le meta-analisi (15-20) hanno concluso che, sulla base degli studi non randomizzati, l'esito dopo SWR è probabilmente migliore rispetto a dopo SBRT, ma hanno tutte richiesto studi randomizzati e controllati. Due studi randomizzati e controllati sono stati avviati ma entrambi interrotti prima del raggiungimento del numero pianificato di pazienti a causa del reclutamento lento. Nei due studi, sono stati inclusi solo 58 pazienti (21), e l'analisi ha indicato un esito migliore nel gruppo SBRT.

In termini di qualità della vita, Wisnivesky et al (22) hanno riscontrato in uno studio non randomizzato del 2024 che la SBRT forniva una migliore qualità della vita immediatamente dopo il trattamento rispetto alla SWR. Tuttavia, entrambi i gruppi di trattamento hanno riportato una qualità della vita simile in momenti successivi, con un ritorno alla qualità della vita basale, suggerendo che SWR e SBRT hanno un impatto simile sulla qualità della vita.

Questo è stato confermato da altri (23), ma mai testato in uno studio randomizzato, necessario per trarre conclusioni definitive.

STUDI IN CORSO:

Su Clinicaltrials.gov sono registrati tre studi di interesse. Nello studio POSTILV (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) è pianificato di indagare le resezioni anatomiche (segmentectomia e lobectomia) con SBRT in pazienti a basso rischio. Questo è anche il caso dello studio VALOR (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1) Di conseguenza, questi due studi differiscono significativamente dal nostro in quanto includono pazienti a basso rischio.

Lo studio STABLE-MATE (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) è attivamente in fase di reclutamento. Lo studio confronta SWR con SBRT in pazienti ad alto rischio con OS a 3 anni come esito primario. Lo studio è uno studio multicentrico (48 siti) avviato negli USA e che recluta prevalentemente pazienti da siti statunitensi.

Il consenso informato nello studio STABLE-MATE sarà ottenuto dopo che i pazienti saranno informati dell'assegnazione randomizzata, il che comporta un bias di attrito, cioè i pazienti potrebbero preferire la SBRT e rifiutare la partecipazione quando randomizzati alla chirurgia. Inoltre, gli endpoint secondari sono solo la sopravvivenza libera da progressione e la tossicità da radiazioni.

Nel nostro studio includeremo anche, ad esempio, la qualità della vita e i costi sanitari, ed è uno studio nazionale che include tutti i siti rilevanti in Danimarca.

Nonostante le differenze tra lo studio STABLE-MATE e il nostro studio, è molto probabile che i risultati si integrino a vicenda.

NOVITÀ:

Questo progetto affronterà una lacuna critica nel trattamento del cancro del polmone su come trattare al meglio questo gruppo relativamente ampio di pazienti ad alto rischio con cancro del polmone. Avrà un impatto sia nazionale che internazionale, soprattutto a causa del disegno randomizzato e dell'essere uno studio nazionale che include tutti i dipartimenti rilevanti e quindi tutti i pazienti applicabili in Danimarca.

SCOPO:

Lo scopo generale di questo studio randomizzato e controllato è di indagare la DFS a 3 anni tra i pazienti ad alto rischio con NSCLC in stadio I confrontando SWR incluso il campionamento linfonodale con SBRT (intervento).

ACRONIMO:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

METODI:

Nel contesto di questo studio, un paziente ad alto rischio è definito come un paziente che soddisfa almeno uno dei criteri di rischio principali e/o due dei criteri secondari:

Criteri principali:

• FEV-1 ≤ 50% e/o
• DLCO ≤ 50%

Criteri secondari:

• Età ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% e/o DLCO = 51-60%
• Ipertensione polmonare nota con PAP ≥40 mm Hg diagnosticata < 6 mesi prima dell'inclusione
• LVEF nota ≤ 40% diagnosticata < 6 mesi prima dell'inclusione

Pazienti:

Criteri di inclusione:

• Il paziente soddisfa i criteri di "paziente ad alto rischio" sopra delineati
• Età ≥ 18 anni
• NSCLC confermato da biopsia
• Codici diagnostici: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 o DC 34.9
• NSCLC in stadio I clinico secondo la 9a edizione del TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 e cT2aN0M0)
• PET-CT diagnostico eseguito e procedure invasive supplementari per scopi di stadiazione in conformità con il programma di riferimento nazionale danese per la stadiazione e il trattamento del cancro del polmone (25)
• Il tumore è localizzato nel terzo esterno del polmone e considerato tecnicamente resecabile con SWR, nonché trattabile con SBRT periferica quando valutato durante la conferenza MDT
• Stato di performance (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) = 0-2.
• Test di funzionalità polmonare preoperatorio secondo le linee guida nazionali eseguito entro 6 settimane prima della conferenza MDT

Criteri di esclusione:

• Dichiarato in fase terminale o aspettativa di vita inferiore a un anno.
• Malattia multifocale
• PS ≥ 3
• Tumori centralmente localizzati non idonei alla SBRT
• Precedente chirurgia polmonare ipsilaterale
• Gravidanza o allattamento.
• Incapacità di comprendere il consenso informato orale e scritto
• Abuso di sostanze per via endovenosa o grave abuso di alcol (> 25 unità a settimana)
• Non idoneo per la chirurgia in anestesia generale
• Precedente radioterapia al torace, che potrebbe limitare la fattibilità o aumentare il rischio di reirradiazione stereotassica a causa di vincoli di dose cumulativa e potenziale tossicità
• Diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD)

Disegno:

• Studio randomizzato e controllato
• Non in cieco (open label)
• Studio multicentrico nazionale che include tutti i dipartimenti di chirurgia toracica e i dipartimenti rilevanti di oncologia e pneumologia in Danimarca
• Gli endpoint sono misurati con la data di randomizzazione come indice

Indagini pre-randomizzazione:

Valutazione standard secondo il programma di riferimento nazionale danese per la valutazione e il trattamento del cancro del polmone (25).

Calcolo della dimensione del campione e della potenza:

Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'endpoint primario: DFS a 3 anni. Il trattamento standard/controllo è SWR, e il comparatore/intervento è SBRT, e sono impostati rispettivamente al 70% e al 50%.

La dimensione del campione è calcolata con un livello di significatività bilaterale di 0,05 e una potenza statistica dell'80%, e quindi è necessario includere 182 pazienti (91 pazienti in ciascuno dei due gruppi), e con un dropout atteso di circa il 10%, saranno inclusi un totale di 200 pazienti.

Analisi dei dati:

L'estrazione dei dati viene effettuata dal database RedCap. Prima dell'analisi dei dati verrà presentato un piano di analisi statistica. L'analisi dei dati viene eseguita utilizzando STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA).

Gli endpoint per il singolo gruppo saranno descritti con mediana e percentile, poiché assumiamo che i dati non siano distribuiti normalmente.

Utilizzeremo il test ANOVA per analizzare le misurazioni ripetute (ad esempio, PRO) con trattamento e tempo come effetti sistematici e paziente come effetto casuale. Il test χ2 verrà utilizzato quando si confrontano i due trattamenti. Tutti i dati sono analizzati secondo il principio intention to treat (ITT), ma verrà eseguita anche un'analisi per protocollo.

Gestione dei dati:

Tutti i dati sono inseriti in un Case Report Form in RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). Le linee guida dell'Ispettorato Danese per la Protezione dei Dati sono seguite nella gestione, elaborazione e archiviazione dei dati raccolti. Tutti i dati personalmente identificabili vengono cancellati alla fine dello studio.

Tutti i dati raccolti sono archiviati presso l'Università di Aarhus. I supporti di raccolta dati sono REDCap e le cartelle cliniche elettroniche.

Considerazioni etiche e inclusione dei pazienti:

Attualmente non ci sono prove né un consenso basato sull'evidenza su quale dei trattamenti indagati in questo studio sia il migliore (SWR minimamente invasivo o SBRT).

Il singolo paziente non beneficerà immediatamente della partecipazione a questo studio, e i risultati dello studio beneficeranno solo i pazienti futuri.

La procedura di inclusione dei pazienti e di ottenimento del consenso informato sopra descritta garantisce che il singolo paziente abbia la possibilità di utilizzare o astenersi dalle consuete 24 ore per considerare la partecipazione allo studio. Da una prospettiva etica, quest'ultimo aspetto è importante poiché alcuni pazienti vorranno dare priorità sia alla partecipazione allo studio sia, allo stesso tempo, non volere un ritardo nel tempo per il rinvio, anche se questo è tipicamente di 24 ore. Nella popolazione dello studio, un ritardo di 24 ore nel rinvio per il trattamento definitivo non influenzerà l'esito del trattamento o a lungo termine per il paziente (ad esempio, mortalità e morbilità).

1. Se il paziente soddisfa i criteri di inclusione e dovrebbe essere offerta la partecipazione, viene deciso e registrato durante la conferenza MDT.
2. I pazienti idonei possibilmente interessati alla partecipazione allo studio riceveranno informazioni sia scritte che orali sullo studio. Quando lo pneumologo informa il paziente sui risultati della MDT, viene presentato il progetto STRADOS e la possibilità di partecipazione allo studio. Nella pratica clinica attuale, il risultato della MDT viene comunicato al paziente in un contesto ambulatoriale, utilizzando la video-consulenza o il telefono. Se il paziente non desidera partecipare, verrà indirizzato alla chirurgia poiché questa è attualmente considerata lo standard di pratica. Se il paziente non vuole l'operazione, ulteriori rinvii dipenderanno dalle preferenze del paziente e dalle attuali linee guida di pratica clinica per le opzioni di trattamento alternative, incl. SBRT
3. Al paziente sono concesse 24 ore per considerare se vuole partecipare allo studio.

Rischio:

I rischi della resezione chirurgica sono prevalentemente sanguinamento, conversione a chirurgia aperta (toracotomia), aritmie cardiache, perdita d'aria postoperatoria dal polmone, dispnea, dolore (sia acuto che cronico) e re-intervento. I rischi della SBRT sono principalmente dolore, eruzione cutanea, frattura costale e polmonite indotta da radiazioni. In generale, crediamo che la conoscenza acquisita da questo studio superi gli svantaggi che i pazienti potrebbero sperimentare partecipando.

Approvazioni e registrazione dello studio:

Il progetto è condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki II e le normative europee. Viene richiesta l'autorizzazione ai Comitati Etici Scientifici per la Danimarca, l'Agenzia per la Protezione dei Dati, per completare il programma. Le informazioni riguardanti i pazienti sono protette dalla Legge sul Trattamento dei Dati Personali e dalla Legge sulla Salute. Lo studio è registrato su www.clinicaltrials.gov.

ORGANIZZAZIONE:

Un comitato direttivo è responsabile della progettazione, conduzione, analisi e comunicazione dei risultati dello studio. Il comitato direttivo multidisciplinare include Thomas Decker Christensen MD, PhD (chirurgia toracica) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (medicina respiratoria) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (chirurgia toracica), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (chirurgia toracica), Tine Schytte MD, PhD (oncologia) Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (oncologia) e Asger Roer Pedersen MSc, PhD (supervisore statistico). Un totale di circa 33 professionisti sanitari danesi e internazionali con un background multidisciplinare (ad esempio, oncologi, chirurghi toracici, pneumologi e fisici delle radiazioni) ha letto, commentato e accettato il protocollo e l'avvio dello studio.

Collaboratori e consulenti internazionali del progetto:

Chirurgia Toracica:

• Professor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Professor Yaron Shargall, Chair at Division of Thoracic Surgery, McMaster University, Canada
• Professor Babu Naidu. Department of Thoracic Surgery, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Oncologia:

• Professor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Professor Matthias Guckenberger. Department of Radiation Oncology, University Hospital Zurich and University of Zurich.

Medicina Respiratoria:

• Professor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

Implementazione:

Questo è uno studio pragmatico, nazionale, multicentrico condotto all'interno di un programma di riferimento nazionale ben consolidato per la diagnosi e il trattamento del cancro del polmone. Indipendentemente dal fatto che i risultati siano positivi o negativi, possono essere rapidamente integrati nel programma di riferimento nazionale, minimizzando il tempo dalla ricerca clinica all'implementazione clinica. Alla fine dello studio è pianificato un seminario di un giorno dedicato a garantire una strategia di implementazione dei risultati dello studio nel programma di riferimento nazionale.

Prospettiva clinica, nazionale e internazionale:

Questo progetto affronterà una lacuna critica nel trattamento del cancro del polmone su come trattare al meglio questo gruppo relativamente ampio di pazienti con cancro del polmone. I risultati dello studio influenzeranno il trattamento basato sull'evidenza sia a livello nazionale che internazionale.

In definitiva, il progetto mira a migliorare la morbilità e ridurre la morbilità e migliorare la qualità della vita.