Ressecção Sublobar em Cunha ou Tratamento com Radioterapia Estereotáxica para Doentes de Alto Risco com Cancro do Pulmão em Fase Inicial (STRADOS)

CONTEXTO:

O cancro do pulmão é o tipo de cancro mais frequentemente diagnosticado em todo o mundo, com aproximadamente 2,5 milhões de novos casos e 1,8 milhões de mortes anualmente, tornando-o uma das principais causas de mortalidade relacionada com cancro. A incidência de cancro do pulmão em estadio inicial está a aumentar, provavelmente devido a fatores como achados incidentais, rastreio, maior consciencialização e a introdução de pacotes de cancro.

Em doentes de baixo risco com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) em estadio I, o tratamento cirúrgico com ressecção anatómica é atualmente o padrão de cuidados.

Para doentes medicamente inoperáveis com CPNPC em estadio I, a radioterapia é atualmente o tratamento padrão. A mais recente geração de modalidades de radioterapia é a Radioterapia Estereotáxica Corporal (SBRT).

Em doentes de alto risco, a cirurgia minimamente invasiva com ressecção sublobar, conhecida como ressecção cirúrgica em cunha (SWR) com amostragem de gânglios linfáticos, é atualmente a abordagem de tratamento recomendada para estes doentes, mas baseada em evidências fracas.

CONHECIMENTO EXISTENTE:

Tem sido relatado que a SBRT atinge taxas de sobrevivência global (OS) a 3 anos que variam entre 35% e 65% (1-13). Existem várias razões possíveis diferentes para a variabilidade nos resultados, que é multifatorial, por exemplo, critérios de inclusão, comorbilidades e fatores de risco dos doentes.

Ensaios não randomizados existentes que comparam a SBRT com a SWR indicam que a SWR pode conferir uma vantagem de sobrevivência em termos de maior OS e DFS (1-14).

A SWR tem um menor risco de recorrência local, recorrência locorregional e recorrência regional, e não é realizada estadiação linfática na SBRT. Esta última pode levar a uma potencial subestadiação e, portanto, impactar a indicação para terapia adjuvante. No entanto, é extremamente difícil tirar quaisquer conclusões firmes devido ao viés de seleção dos ensaios realizados. Na maioria dos estudos, os doentes tratados com SBRT têm mais fatores de risco do que os doentes tratados com SWR, e o viés de seleção é evidente apesar do uso de métodos estatísticos avançados, como, por exemplo, emparelhamento por propensão.

As revisões sistemáticas e meta-análises publicadas (15-20) concluíram que, com base nos estudos não randomizados, o resultado após SWR é provavelmente melhor do que após SBRT, mas todas apelaram a ensaios randomizados e controlados. Dois ensaios randomizados e controlados foram iniciados, mas ambos foram terminados antes de ser alcançado o número planeado de doentes incluídos, devido a um recrutamento lento. Nos dois ensaios, foram incluídos apenas 58 doentes (21), e a análise indicou um melhor resultado no grupo SBRT.

Em termos de qualidade de vida, Wisnivesky et al (22) encontraram num estudo não randomizado de 2024 que a SBRT proporcionou uma melhor qualidade de vida imediatamente após o tratamento em comparação com a SWR. No entanto, ambos os grupos de tratamento reportaram qualidade de vida semelhante em momentos posteriores, com um retorno à qualidade de vida basal, sugerindo que a SWR e a SBRT têm um impacto semelhante na qualidade de vida. Isto foi confirmado por outros (23), mas nunca testado num ambiente randomizado, o que é necessário para tirar quaisquer conclusões firmes.

ENSAIOS EM CURSO:

No Clinicaltrials.gov estão registados três estudos de interesse. No estudo POSTILV (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) está planeado investigar ressecções anatómicas (segmentectomia e lobectomia) com SBRT em doentes de baixo risco. Este também é o caso no estudo VALOR (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). Consequentemente, estes dois estudos diferem significativamente do nosso, pois estes estudos incluem doentes de baixo risco.

O estudo STABLE-MATE (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) está ativamente a recrutar. O estudo compara a SWR com a SBRT em doentes de alto risco, com a OS a 3 anos como resultado primário. O estudo é um estudo multicêntrico (48 locais) iniciado nos EUA e predominantemente a recrutar doentes de locais nos EUA.

O consentimento informado no estudo STABLE-MATE será obtido após os doentes serem informados da atribuição randomizada, o que implica viés de atrito, ou seja, os doentes podem preferir SBRT e recusar participação quando randomizados para cirurgia. Além disso, os endpoints secundários são apenas sobrevivência livre de progressão e toxicidade da radiação.

No nosso estudo também incluiremos, por exemplo, qualidade de vida e custos de cuidados de saúde, e é um ensaio nacional incluindo todos os locais relevantes na Dinamarca. Apesar das diferenças entre o estudo STABLE-MATE e o nosso estudo, é muito provável que os resultados se complementem.

NOVIDADE:

Este projeto abordará uma lacuna crítica no tratamento do cancro do pulmão sobre como melhor tratar este grupo relativamente grande de doentes de alto risco com cancro do pulmão. Terá impacto tanto nacional como internacional, especialmente devido ao desenho randomizado e por ser um estudo nacional que inclui todos os departamentos relevantes e, portanto, inclui todos os doentes aplicáveis na Dinamarca.

OBJETIVO:

O objetivo geral deste ensaio randomizado e controlado é investigar a DFS a 3 anos entre doentes de alto risco com CPNPC em estadio I, comparando a SWR incluindo amostragem de gânglios linfáticos com a SBRT (intervenção).

ACRÓNIMO:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

MÉTODOS:

No contexto deste estudo, um doente de alto risco é definido como um doente que preenche pelo menos um dos critérios de risco principais e/ou dois dos critérios secundários:

Critérios principais:

• FEV-1 ≤ 50% e/ou
• DLCO ≤ 50%

Critérios secundários:

• Idade ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% e/ou DLCO = 51-60%
• Hipertensão pulmonar conhecida com PAP ≥40 mm Hg diagnosticada < 6 meses antes da inclusão
• FEVE conhecida ≤ 40% diagnosticada < 6 meses antes da inclusão

Doentes:

Critérios de inclusão:

• O doente preenche os critérios de "doente de alto risco" delineados acima
• Idade ≥ 18 anos
• CPNPC comprovado por biópsia
• Códigos de diagnóstico: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 ou DC 34.9
• Estadio clínico I de CPNPC de acordo com a 9ª edição do TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 e cT2aN0M0)
• Realizado PET-CT diagnóstico e procedimentos invasivos complementares para fins de estadiação de acordo com o programa nacional de referência dinamarquês para a estadiação e tratamento do cancro do pulmão (25)
• O tumor está localizado no terço externo do pulmão e considerado tecnicamente ressecável por SWR, bem como tratável com SBRT periférica quando avaliado durante a conferência MDT
• Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) = 0-2.
• Teste de função pulmonar pré-operatório de acordo com as diretrizes nacionais realizado dentro de 6 semanas antes da conferência MDT

Critérios de exclusão:

• Declarado em estado terminal ou esperança de vida inferior a um ano.
• Doença multifocal
• PS ≥ 3
• Tumores localizados centralmente não elegíveis para SBRT
• Cirurgia pulmonar ipsilateral anterior
• Gravidez ou amamentação.
• Incapacidade de compreender o consentimento informado oral e escrito
• Abuso de substâncias intravenosas ou abuso grave de álcool (> 25 unidades por semana)
• Não passível de cirurgia em anestesia geral
• Radioterapia anterior ao tórax, que possa limitar a viabilidade ou aumentar o risco de reirradiação estereotáxica devido a restrições de dose cumulativa e potencial toxicidade
• Diagnosticado com doença pulmonar intersticial (ILD)

Desenho:

• Estudo randomizado e controlado
• Não cego (open label)
• Estudo multicêntrico nacional incluindo todos os departamentos de cirurgia torácica e departamentos relevantes de oncologia e pneumologia na Dinamarca
• Os endpoints são medidos com a data de randomização como índice

Investigações pré-randomização:

Avaliação padrão de acordo com o programa nacional de referência dinamarquês para a avaliação e tratamento do cancro do pulmão (25).

Tamanho da amostra e cálculo de poder:

O cálculo do tamanho da amostra baseia-se no endpoint primário: DFS a 3 anos. O tratamento padrão/controlo é SWR, e o comparador/intervenção é SBRT, estabelecidos em 70% e 50%, respetivamente.

O tamanho da amostra é calculado com um nível de significância bilateral de 0,05 e 80% de poder estatístico, e, portanto, precisam de ser incluídos 182 doentes (91 doentes em cada um dos dois grupos), e com uma desistência esperada de aproximadamente 10%, serão incluídos um total de 200 doentes.

Análise de dados:

A extração de dados é feita a partir da base de dados RedCap. Antes da análise de dados, será apresentado um plano de análise estatística. A análise de dados é realizada usando STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, EUA).

Os endpoints para o grupo individual serão descritos com mediana e percentil, uma vez que assumimos que os dados não são normalmente distribuídos.

Usaremos o teste ANOVA para analisar medições repetidas (por exemplo, PROs) com tratamento e tempo como efeitos sistemáticos e doente como efeito aleatório. O teste χ² será usado ao comparar os dois tratamentos. Todos os dados são analisados de acordo com o princípio de intenção de tratar (ITT), mas também será realizada uma análise por protocolo.

Gestão de dados:

Todos os dados são inseridos num Formulário de Relatório de Caso no RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, EUA). As diretrizes da Inspeção de Dados Dinamarquesa são seguidas ao manusear, processar e arquivar os dados recolhidos. Todos os dados pessoalmente identificáveis são eliminados no final do estudo.

Todos os dados recolhidos são armazenados na Universidade de Aarhus. Os suportes de recolha de dados são o REDCap e os registos eletrónicos de doentes.

Considerações éticas e inclusão de doentes:

Atualmente, não há evidências nem consenso baseado em evidências sobre qual dos tratamentos investigados neste estudo é o melhor (SWR minimamente invasiva ou SBRT).

O doente individual não beneficiará imediatamente por participar neste estudo, e os resultados do estudo beneficiarão apenas doentes futuros.

O procedimento de inclusão de doentes e obtenção de consentimento informado acima garante que o doente individual tem a possibilidade de usar ou abster-se das habituais 24 horas para considerar a participação no estudo. De uma perspetiva ética, o último é importante, pois alguns doentes desejarão priorizar tanto a participação no estudo como, ao mesmo tempo, não querer um atraso no tempo de referenciação, embora este seja tipicamente de 24 horas. Na população do estudo, um atraso de 24 horas na referenciação para tratamento definitivo não influenciará o resultado do tratamento ou a longo prazo para o doente (por exemplo, mortalidade e morbilidade).

1. Se o doente cumpre os critérios de inclusão e deve ser oferecida participação é decidido e registado na conferência MDT.
2. Doentes elegíveis possivelmente interessados em participação no estudo receberão informação escrita e oral sobre o estudo. Quando o pneumologista informa o doente sobre os resultados da MDT, o projeto STRADOS e a possibilidade de participação no estudo são apresentados. Na prática clínica atual, o resultado da MDT é dado ao doente num ambiente de consulta externa, usando consulta por vídeo ou telefone. Se o doente não desejar participar, será referenciado para cirurgia, pois esta é atualmente considerada a prática padrão. Se o doente não quiser operação, a referenciação adicional dependerá das preferências do doente e das diretrizes de prática clínica atuais para opções de tratamento alternativas, incluindo SBRT.
3. O doente tem 24 horas para considerar se quer participar no estudo.

Risco:

Os riscos da ressecção cirúrgica são predominantemente hemorragia, conversão para cirurgia aberta (toracotomia), arritmias cardíacas, fuga de ar pós-operatória do pulmão, dispneia, dor (aguda e crónica) e reintervenção cirúrgica. Os riscos da SBRT são principalmente dor, erupção cutânea, fratura de costela e pneumonite induzida por radiação. No geral, acreditamos que o conhecimento obtido com este estudo supera as desvantagens que os doentes possam experienciar ao participar.

Aprovações e registo do estudo:

O projeto é realizado de acordo com a Declaração de Helsínquia II e regulamentos europeus. Os Comités de Ética Científica da Dinamarca e a Agência de Proteção de Dados são solicitados para permissão para completar o programa. A informação relativa aos doentes é protegida sob a Lei de Processamento de Dados Pessoais e a Lei da Saúde. O ensaio está registado em www.clinicaltrials.gov.

ORGANIZAÇÃO:

Um comité de direção é responsável pelo desenho, condução, análise e relato dos resultados do ensaio. O comité de direção multidisciplinar inclui Thomas Decker Christensen MD, PhD (cirurgia torácica) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (medicina respiratória) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (cirurgia torácica), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (cirurgia torácica), Tine Schytte MD, PhD (oncologia) Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (oncologia) e Asger Roer Pedersen MSc, PhD (supervisor estatístico). Um total de aproximadamente 33 profissionais de saúde dinamarqueses e internacionais com formação multidisciplinar (por exemplo, oncologistas, cirurgiões torácicos, médicos pneumologistas e físicos de radiação) leram, comentaram e aceitaram o protocolo e o início do estudo.

Colaboradores e consultores internacionais do projeto:

Cirurgia Torácica:

• Professor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, EUA.
• Professor Yaron Shargall, Presidente da Divisão de Cirurgia Torácica, Universidade McMaster, Canadá
• Professor Babu Naidu. Departamento de Cirurgia Torácica, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, Reino Unido.

Oncologia:

• Professor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, EUA
• Professor Matthias Guckenberger. Departamento de Oncologia de Radiação, Hospital Universitário de Zurique e Universidade de Zurique.

Medicina Respiratória:

• Professor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Diretor Clínico, Oxford Respiratory Trials Unit, Universidade de Oxford, Reino Unido

Implementação:

Este é um estudo pragmático, nacional e multicêntrico realizado dentro de um programa nacional de referência bem estabelecido para diagnóstico e tratamento do cancro do pulmão. Independentemente de os resultados serem positivos ou negativos, podem ser rapidamente integrados no programa nacional de referência, minimizando o tempo desde a investigação clínica até à implementação clínica. No final do estudo, está planeado um seminário de um dia dedicado a garantir uma estratégia de implementação dos resultados do estudo no programa nacional de referência.

Perspetiva clínica, nacional e internacional:

Este projeto abordará uma lacuna crítica no tratamento do cancro do pulmão sobre como melhor tratar este grupo relativamente grande de doentes com cancro do pulmão. Os resultados do ensaio impactarão o tratamento baseado em evidências tanto a nível nacional como internacional.

Em última análise, o projeto visa melhorar a morbilidade e reduzir a morbilidade e melhorar a qualidade de vida.