Sublobar Kileresektion eller Stereotaktisk Stråleterapi-behandling af Højrisiko-patienter med Tidligstadiet Lungekræft (STRADOS)

BAGGGRUND:

Lungekræft er den hyppigst diagnosticerede kræfttype i verden med cirka 2,5 millioner nye tilfælde og 1,8 millioner dødsfald årligt, hvilket gør den til en førende årsag til kræftrelateret dødelighed. Forekomsten af tidligstadiet lungekræft er stigende, sandsynligvis på grund af faktorer som tilfældige fund, screening, øget bevidsthed og indførelsen af kræftpakker.

For patienter med lav risiko og stadie I ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er kirurgisk behandling med en anatomisk resektion i øjeblikket standardbehandlingen.

For medicinsk inoperable patienter med stadie I NSCLC er stråleterapi i øjeblikket standardbehandlingen. Den nyeste generation af stråleterapimodaliteter er Stereotaktisk Kropsstråleterapi (SBRT).

For patienter med høj risiko er minimal invasiv kirurgi med sublobar resektion kendt som kirurgisk wedge-resektion (SWR) med lymfeknudeprøveudtagning i øjeblikket den anbefalede behandlingstilgang for disse patienter, men baseret på svag evidens.

EKISTERENDE VIDEN:

Det er rapporteret, at SBRT opnår 3-års overlevelsesrater (OS) mellem 35 % - 65 % (1-13). Der er flere forskellige mulige årsager til variabiliteten i udfaldet, som er multifaktoriel, f.eks. inklusionskriterier, komorbiditet og risikofaktorer hos patienter.

Eksisterende ikke-randomiserede forsøg, der sammenligner SBRT med SWR, indikerer, at SWR kan give en overlevelsesfordel i form af højere OS og DFS (1-14).

SWR har en lavere risiko for lokal recidiv, lokoregionalt recidiv og regionalt recidiv, og der udføres ingen lymfestadiering i SBRT. Det sidstnævnte kan føre til potentiel understadiering og dermed påvirke indikationen for adjuvans terapi. Det er dog ekstremt svært at drage nogen endelige konklusioner på grund af selektionsbias i de udførte forsøg. I de fleste studier har SBRT-patienter flere risikofaktorer end SWR-patienter, og selektionsbias er tydelig på trods af brug af avancerede statistiske metoder såsom f.eks. propensitetsmatchning.

De publicerede systematiske oversigter og metaanalyser (15-20) konkluderede, at baseret på de ikke-randomiserede studier er udfaldet efter SWR sandsynligvis bedre end efter SBRT, men de alle opfordrede til randomiserede, kontrollerede forsøg. To randomiserede, kontrollerede forsøg er blevet igangsat, men begge afsluttet før inklusion af det planlagte antal patienter blev nået på grund af langsom rekruttering. I de to forsøg blev kun 58 patienter inkluderet (21), og analysen indikerede bedre udfald i SBRT-gruppen.

Med hensyn til livskvalitet fandt Wisnivesky et al (22) i et ikke-randomiseret studie fra 2024, at SBRT gav en bedre livskvalitet umiddelbart efter behandling sammenlignet med SWR. Begge behandlingsgrupper rapporterede dog lignende livskvalitet på senere tidspunkter, med en tilbagevenden til baseline livskvalitet, hvilket antyder, at SWR og SBRT har en lignende indvirkning på livskvaliteten.

Dette er blevet bekræftet af andre (23), men aldrig testet i en randomiseret setting, hvilket er nødvendigt for at kunne drage endelige konklusioner.

IGANGVÆRENDE FORSØG:

På Clinicaltrials.gov er tre relevante studier registreret. I POSTILV-studiet (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) er det planlagt at undersøge anatomiske resektioner (segmentektomi og lobektomi) sammenlignet med SBRT hos patienter med lav risiko. Dette er også tilfældet i VALOR-studiet (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). Følgelig adskiller disse to studier sig væsentligt fra vores, da disse studier inkluderer patienter med lav risiko.

STABLE-MATE-studiet (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) rekrutterer aktivt. Studiet sammenligner SWR med SBRT hos patienter med høj risiko med 3-års OS som primært udfald. Studiet er et multicenters studie (48 centre) igangsat i USA og rekrutterer primært patienter fra amerikanske centre.

Informeret samtykke i STABLE-MATE-studiet vil blive indhentet efter at patienter er blevet gjort opmærksomme på den randomiserede tildeling, hvilket medfører attrition bias, dvs. patienter kan foretrække SBRT og vil nægte deltagelse, når de randomiseres til kirurgi. Derudover er sekundære endpoints kun progressionsfri overlevelse og stråleterapitoksicitet.

I vores studie vil vi også inkludere f.eks. livskvalitet og sundhedsomkostninger, og det er et nationalt forsøg, der inkluderer alle relevante centre i Danmark.

På trods af forskellene mellem STABLE-MATE-studiet og vores studie, vil resultaterne meget sandsynligt komplementere hinanden.

NYHED:

Dette projekt vil adressere et kritisk hul i behandlingen af lungekræft vedrørende, hvordan man bedst behandler denne relativt store gruppe af patienter med høj risiko og lungekræft. Det vil have både national og international indflydelse, især på grund af det randomiserede design og at det er et nationalt studie, der inkluderer alle relevante afdelinger og dermed inkluderer alle relevante patienter i Danmark.

FORMÅL:

Det overordnede formål med dette randomiserede, kontrollerede forsøg er at undersøge 3-års DFS blandt patienter med høj risiko og stadie I NSCLC ved at sammenligne SWR inklusive lymfeknudeprøveudtagning med SBRT (intervention).

AKRONYM:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery

METODER:

I forbindelse med dette studie defineres en patient med høj risiko som en patient, der opfylder mindst et af hovedrisikokriterierne og/eller to af sekundære kriterier:

Hovedkriterier:

• FEV-1 ≤ 50% og/eller
• DLCO ≤ 50%

Sekundære kriterier:

• Alder ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% og/eller DLCO = 51-60%
• Kendt pulmonal hypertension med PAP ≥40 mm Hg diagnosticeret < 6 måneder før inklusion
• Kendt LVEF ≤ 40% diagnosticeret < 6 måneder før inklusion

Patienter:

Inklusionskriterier:

• Patienten opfylder "patient med høj risiko"-kriterierne beskrevet ovenfor
• Alder ≥ 18 år
• Biopsibekræftet NSCLC
• Diagnosekoder: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 eller DC 34.9
• Klinisk stadie I NSCLC ifølge 9. udgave af TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 og cT2aN0M0)
• Udført diagnostisk PET-CT og supplerende invasive procedurer til stadiemålsætning i overensstemmelse med det danske nationale referenceprogram for stadiemålsætning og behandling af lungekræft (25)
• Tumoren er lokaliseret i den ydre tredjedel af lungen og anses for teknisk resektabel ved SWR samt behandlingsdygtig med perifer SBRT, når vurderet under MDT-konference
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) performance status (PS) = 0-2.
• Præoperativ lungefunktionsprøve ifølge nationale retningslinjer udført inden for 6 uger før MDT-konferencen

Eksklusionskriterier:

• Erklæret terminalt syg eller forventet levetid kortere end et år.
• Multifokal sygdom
• PS ≥ 3
• Centrale lokaliseret tumorer, der ikke er egnet til SBRT
• Tidligere ipsilateral lungeoperation
• Graviditet eller amning.
• Manglende evne til at forstå mundtligt og skriftligt informeret samtykke
• Intravenøst stofmisbrug eller svært alkoholmisbrug (> 25 genstande om ugen)
• Ikke egnet til kirurgi i generel anæstesi
• Tidligere stråleterapi til thorax, som kan begrænse muligheden eller øge risikoen for stereotaktisk genbestråling på grund af kumulative dosisbegrænsninger og potentiel toksicitet
• Diagnosticeret med interstitiel lungesygdom (ILD)

Design:

• Randomiseret, kontrolleret studie
• Ikke blindet (open label)
• Nationalt multicenters studie inkluderende alle thoraxkirurgiske afdelinger og relevante afdelinger for onkologi og pulmonologi i Danmark
• Endpoints måles med randomiseringsdatoen som indeks

Præ-randomiseringsundersøgelser:

Standardvurdering ifølge det danske nationale referenceprogram for vurdering og behandling af lungekræft (25).

Stikprøvestørrelse og powerberegning:

Stikprøvestørrelsesberegningen er baseret på det primære endpoint: 3-års DFS. Standard/kontrolbehandlingen er SWR, og komparatoren/interventionen er SBRT, og disse er sat til at være henholdsvis 70% og 50%.

Stikprøvestørrelsen er beregnet med et 2-sidet signifikansniveau på 0,05 og 80% statistisk power, og derfor skal 182 patienter inkluderes (91 patienter i hver af de to grupper), og med et forventet frafald på cirka 10% vil i alt 200 patienter blive inkluderet.

Dataanalyser:

Dataekstraktion udføres fra RedCap-databasen. Før dataanalyse vil en statistisk analyseplan blive præsenteret. Dataanalyse udføres ved hjælp af STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA).

Endpoints for den enkelte gruppe vil blive beskrevet med median og percentiler, da vi antager, at data ikke er normalfordelte.

Vi vil bruge ANOVA-testen til at analysere gentagne målinger (f.eks. PROs) med behandling og tid som systematiske effekter og patient som en tilfældig effekt. χ²-testen vil blive brugt ved sammenligning af de to behandlinger. Alle data analyseres i henhold til intention-to-treat (ITT)-princippet, men en per protocol-analyse vil også blive udført.

Datastyring:

Alle data indtastes i en Case Report Form i RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). Datatilsynets retningslinjer følges ved håndtering, behandling og arkivering af indsamlede data. Alle personhenførbare data slettes ved afslutningen af studiet.

Alle indsamlede data opbevares på Aarhus Universitet. Dataindsamlingsmedier er REDCap og elektroniske patientjournaler.

Etiske overvejelser og inklusion af patienter:

Der er i øjeblikket ingen evidens eller evidensbaseret konsensus om, hvilken af de behandlinger, der undersøges i dette studie, der er bedst (minimal invasiv SWR eller SBRT).

Den enkelte patient vil ikke umiddelbart drage fordel af at deltage i dette studie, og resultaterne af studiet vil kun gavne fremtidige patienter.

Proceduren for inklusion af patienter og indhentning af informeret samtykke ovenfor sikrer, at den enkelte patient har mulighed for at benytte eller afstå fra de sædvanlige 24 timer til at overveje studiedeltagelse. Fra et etisk perspektiv er det sidstnævnte vigtigt, da nogle patienter ønsker at prioritere både studiedeltagelse og samtidig ikke ønsker en forsinkelse i henvisningstiden, selvom dette typisk er 24 timer. I studiepopulationen vil en 24-timers forsinkelse i henvisning til definitiv behandling ikke påvirke behandlingsresultatet eller på lang sigt for patienten (f.eks. dødelighed og morbiditet).

1. Om patienten opfylder inklusionskriterierne og skal tilbydes deltagelse, afgøres og registreres ved MDT-konferencen.
2. Kvalificerede patienter, der muligvis er interesserede i studiedeltagelse, vil modtage både skriftlig og mundtlig information om studiet. Når pulmonologen informerer patienten om MDT-resultaterne, præsenteres STRADOS-projektet og muligheden for deltagelse i studiet. I nuværende klinisk praksis gives resultatet af MDT til patienten i et ambulant klinikmiljø, ved brug af videokonsultation eller telefon. Hvis patienten ikke ønsker at deltage, vil han/hun blive henvist til kirurgi, da dette i øjeblikket betragtes som standardpraksis. Hvis patienten ikke ønsker operation, vil yderligere henvisning afhænge af patientens præferencer og nuværende kliniske praksisretningslinjer for alternative behandlingsmuligheder inkl. SBRT
3. Patienten får 24 timer til at overveje, om de ønsker at deltage i studiet.

Risiko:

Risiciene ved kirurgisk resektion er primært blødning, konvertering til åben kirurgi (thorakotomi), hjertearytmier, postoperativ luftlækage fra lungen, dyspnø, smerter (både akutte og kroniske) og redo-kirurgi. Risiciene ved SBRT er primært smerter, udslæt, ribbrud og stråleinduceret pneumonitis. Overordnet mener vi, at den viden, der opnås fra dette studie, opvejer de ulemper, patienter kan opleve ved at deltage.

Studiegodkendelser og registrering:

Projektet udføres i overensstemmelse med Helsinki II-erklæringen og europæiske forskrifter. Der ansøges om tilladelse til at gennemføre programmet hos De Videnskabsetiske Komitéer for Region Midtjylland og Datatilsynet. Information om patienterne er beskyttet i henhold til Persondataloven og Sundhedsloven. Forsøget er registreret på www.clinicaltrials.gov.

ORGANISATION:

Et styringsudvalg er ansvarligt for design, gennemførelse, analyse og rapportering af forsøgets resultater. Det multidisciplinære styringsudvalg inkluderer Thomas Decker Christensen MD, PhD (thoraxkirurgi) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (lungemedicin) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (thoraxkirurgi), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (thoraxkirurgi), Tine Schytte MD, PhD (onkologi) Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (onkologi) og Asger Roer Pedersen MSc, PhD (statistisk vejleder). I alt cirka 33 danske og internationale sundhedsprofessionelle med en multidisciplinær baggrund (f.eks. onkologer, thoraxkirurger, lungelæger og radiologiske fysikere) har læst, kommenteret og accepteret protokollen og igangsættelsen af studiet.

Internationale projektmedarbejdere og rådgivere:

Thoraxkirurgi:

• Professor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Professor Yaron Shargall, leder af Division of Thoracic Surgery, McMaster University, Canada
• Professor Babu Naidu. Department of Thoracic Surgery, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Onkologi:

• Professor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Professor Matthias Guckenberger. Department of Radiation Oncology, University Hospital Zurich and University of Zurich.

Lungemedicin:

• Professor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

Implementering:

Dette er et pragmatisk, nationalt, multicenters studie udført inden for et veletableret nationalt referenceprogram for lungekræftdiagnose og behandling. Uanset om resultaterne er positive eller negative, kan de hurtigt integreres i det nationale referenceprogram, hvilket minimerer tiden fra klinisk forskning til klinisk implementering. Ved afslutningen af studiet planlægges et en-dags seminar dedikeret til at sikre en implementeringsstrategi for studieresultater ind i det nationale referenceprogram.

Klinisk og national og international perspektiv:

Dette projekt vil adressere et kritisk hul i behandlingen af lungekræft vedrørende, hvordan man bedst behandler denne relativt store gruppe af patienter med lungekræft. Resultaterne af forsøget vil påvirke evidensbaseret behandling både nationalt og internationalt.

I sidste ende sigter projektet mod at forbedre morbiditet og reducere morbiditet samt forbedre livskvaliteten.