Sublobäre Keilresektion oder stereotaktische Strahlentherapie bei Hochrisikopatienten mit Lungenkrebs im Frühstadium (STRADOS)

HINTERGRUND:

Lungenkrebs ist weltweit der am häufigsten diagnostizierte Krebs mit etwa 2,5 Millionen Neuerkrankungen und 1,8 Millionen Todesfällen pro Jahr, was ihn zu einer der Hauptursachen für krebsbedingte Sterblichkeit macht. Die Inzidenz von Lungenkrebs im Frühstadium nimmt wahrscheinlich aufgrund von Faktoren wie Zufallsbefunden, Screening, erhöhtem Bewusstsein und der Einführung von Krebsvorsorgepaketen zu.

Bei Patienten mit geringem Risiko und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium I ist derzeit die chirurgische Behandlung mit einer anatomischen Resektion der Standard der Versorgung.

Für medizinisch inoperable Patienten mit NSCLC im Stadium I ist derzeit die Strahlentherapie die Standardbehandlung. Die neueste Generation der Strahlentherapie-Modalitäten ist die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT).

Bei Patienten mit hohem Risiko ist derzeit der minimal-invasive chirurgische Eingriff mit sublobärer Resektion, bekannt als chirurgische Keilresektion (SWR) mit Lymphknotenentnahme, der empfohlene Behandlungsansatz für diese Patienten, basierend jedoch auf schwacher Evidenz.

BESTEHENDES WISSEN:

Es wurde berichtet, dass SBRT 3-Jahres-Gesamtüberlebensraten (OS) von 35 % bis 65 % erreicht (1-13). Es gibt mehrere mögliche Gründe für die Variabilität der Ergebnisse, die multifaktoriell ist, z. B. Einschlusskriterien, Komorbiditäten und Risikofaktoren der Patienten.

Bestehende nicht-randomisierte Studien, die SBRT mit SWR vergleichen, deuten darauf hin, dass SWR einen Überlebensvorteil in Bezug auf höheres OS und DFS bieten könnte (1-14).

SWR hat ein geringeres Risiko für lokale, lokoregionale und regionale Rezidive, und bei SBRT wird kein Lymphknoten-Staging durchgeführt. Letzteres kann zu potenzieller Unterstaging führen und somit die Indikation für eine adjuvante Therapie beeinflussen. Es ist jedoch äußerst schwierig, aufgrund von Selektionsbias in den durchgeführten Studien feste Schlussfolgerungen zu ziehen. In den meisten Studien haben SBRT-Patienten mehr Risikofaktoren als SWR-Patienten, und Selektionsbias ist trotz Verwendung fortschrittlicher statistischer Methoden wie z. B. Propensity Matching offensichtlich.

Die veröffentlichten systematischen Übersichten und Metaanalysen (15-20) kamen zu dem Schluss, dass basierend auf den nicht-randomisierten Studien das Ergebnis nach SWR wahrscheinlich besser ist als nach SBRT, aber sie alle forderten randomisierte, kontrollierte Studien. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien wurden initiiert, aber beide wurden vor Erreichen der geplanten Patientenzahl aufgrund langsamer Rekrutierung abgebrochen. In den beiden Studien wurden lediglich 58 Patienten eingeschlossen (21), und die Analyse deutete auf ein besseres Ergebnis in der SBRT-Gruppe hin.

In Bezug auf die Lebensqualität fanden Wisnivesky et al. (22) in einer nicht-randomisierten Studie aus 2024, dass SBRT unmittelbar nach der Behandlung eine bessere Lebensqualität bot als SWR. Beide Behandlungsgruppen berichteten jedoch zu späteren Zeitpunkten über eine ähnliche Lebensqualität mit einer Rückkehr zur Ausgangslebensqualität, was darauf hindeutet, dass SWR und SBRT einen ähnlichen Einfluss auf die Lebensqualität haben.

Dies wurde von anderen bestätigt (23), aber nie in einem randomisierten Setting getestet, was notwendig ist, um feste Schlussfolgerungen zu ziehen.

LAUFENDE STUDIEN:

Auf Clinicaltrials.gov sind drei relevante Studien registriert. In der POSTILV-Studie (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) ist geplant, anatomische Resektionen (Segmentektomie und Lobektomie) mit SBRT bei Patienten mit geringem Risiko zu untersuchen. Dies ist auch in der VALOR-Studie (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1) der Fall. Dementsprechend unterscheiden sich diese beiden Studien erheblich von unserer, da diese Studien Patienten mit geringem Risiko einschließen.

Die STABLE-MATE-Studie (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) rekrutiert aktiv. Die Studie vergleicht SWR mit SBRT bei Patienten mit hohem Risiko mit dem 3-Jahres-OS als primärem Endpunkt. Die Studie ist eine multizentrische Studie (48 Zentren), die in den USA initiiert wurde und hauptsächlich Patienten aus US-Zentren rekrutiert.

In der STABLE-MATE-Studie wird die informierte Einwilligung eingeholt, nachdem die Patienten über die randomisierte Zuteilung informiert wurden, was zu Attrition-Bias führt, d. h. Patienten bevorzugen möglicherweise SBRT und lehnen eine Teilnahme ab, wenn sie der Chirurgie zugeteilt werden. Darüber hinaus sind sekundäre Endpunkte lediglich progressionsfreies Überleben und Strahlentoxizität.

In unserer Studie werden wir auch z. B. Lebensqualität und Gesundheitskosten einschließen, und es handelt sich um eine nationale Studie, die alle relevanten Zentren in Dänemark umfasst.

Trotz der Unterschiede zwischen der STABLE-MATE-Studie und unserer Studie werden die Ergebnisse höchstwahrscheinlich komplementär sein.

NEUHEIT:

Dieses Projekt wird eine kritische Lücke in der Behandlung von Lungenkrebs adressieren, nämlich wie diese relativ große Gruppe von Patienten mit hohem Risiko und Lungenkrebs am besten behandelt werden kann. Es wird sowohl nationale als auch internationale Auswirkungen haben, insbesondere aufgrund des randomisierten Designs und als nationale Studie, die alle relevanten Abteilungen einbezieht und somit alle anwendbaren Patienten in Dänemark einschließt.

ZIEL:

Das übergeordnete Ziel dieser randomisierten, kontrollierten Studie ist es, das 3-Jahres-DFS bei Patienten mit hohem Risiko und NSCLC im Stadium I zu untersuchen, indem SWR einschließlich Lymphknotenentnahme mit SBRT (Intervention) verglichen wird.

AKRONYM:

STRADOS: STereotaktische RADiotherapie Oder Chirurgie

METHODEN:

Im Kontext dieser Studie wird ein Patient mit hohem Risiko definiert als ein Patient, der mindestens eines der Hauptrisikokriterien und/oder zwei der sekundären Kriterien erfüllt:

Hauptkriterien:

• FEV-1 ≤ 50% und/oder
• DLCO ≤ 50%

Sekundäre Kriterien:

• Alter ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% und/oder DLCO = 51-60%
• Bekannte pulmonale Hypertonie mit PAP ≥40 mm Hg, diagnostiziert < 6 Monate vor Einschluss
• Bekannte LVEF ≤ 40%, diagnostiziert < 6 Monate vor Einschluss

Patienten:

Einschlusskriterien:

• Patient erfüllt die oben dargelegten Kriterien für "Patient mit hohem Risiko"
• Alter ≥ 18 Jahre
• Biopsiegesichertes NSCLC
• Diagnosecodes: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 oder DC 34.9
• Klinisches Stadium I NSCLC gemäß der 9. Auflage des TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 und cT2aN0M0)
• Durchgeführte diagnostische PET-CT und ergänzende invasive Verfahren zum Staging gemäß dem dänischen nationalen Referenzprogramm für das Staging und die Behandlung von Lungenkrebs (25)
• Der Tumor ist im äußeren Drittel der Lunge lokalisiert und wird während der MDT-Konferenz als technisch resezierbar durch SWR sowie behandelbar mit peripherer SBRT eingeschätzt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) Performance Status (PS) = 0-2.
• Präoperative Lungenfunktionstests gemäß nationalen Leitlinien, durchgeführt innerhalb von 6 Wochen vor der MDT-Konferenz

Ausschlusskriterien:

• Erklärte terminale Erkrankung oder Lebenserwartung kürzer als ein Jahr.
• Multifokale Erkrankung
• PS ≥ 3
• Zentral gelegene Tumoren, die nicht für SBRT geeignet sind
• Vorherige ipsilaterale Lungenchirurgie
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Unfähigkeit, mündliche und schriftliche Einwilligung zu verstehen
• Intravenöser Substanzmissbrauch oder schwerer Alkoholmissbrauch (> 25 Einheiten pro Woche)
• Nicht geeignet für Chirurgie in Allgemeinanästhesie
• Vorherige Bestrahlung des Thorax, die die Durchführbarkeit einschränken oder das Risiko einer stereotaktischen Re-Bestrahlung aufgrund kumulativer Dosisbeschränkungen und potenzieller Toxizität erhöhen könnte
• Diagnostizierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Design:

• Randomisierte, kontrollierte Studie
• Nicht verblindet (Open Label)
• Nationale multizentrische Studie, die alle thoraxchirurgischen Abteilungen und relevanten onkologischen und pneumologischen Abteilungen in Dänemark umfasst
• Endpunkte werden mit dem Datum der Randomisierung als Index gemessen

Vor-Randomisierungsuntersuchungen:

Standardbeurteilung gemäß dem dänischen nationalen Referenzprogramm für die Beurteilung und Behandlung von Lungenkrebs (25).

Stichprobengröße und Power-Berechnung:

Die Stichprobenberechnung basiert auf dem primären Endpunkt: 3-Jahres-DFS. Die Standard-/Kontrollbehandlung ist SWR, und der Vergleichs-/Interventionsarm ist SBRT, wobei diese auf 70 % bzw. 50 % festgelegt sind.

Die Stichprobengröße wird mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 und einer statistischen Power von 80 % berechnet, daher müssen 182 Patienten eingeschlossen werden (91 Patienten in jeder der beiden Gruppen), und mit einer erwarteten Dropout-Rate von etwa 10 % werden insgesamt 200 Patienten eingeschlossen.

Datenanalysen:

Die Datenextraktion erfolgt aus der RedCap-Datenbank. Vor der Datenanalyse wird ein statistischer Analyseplan vorgelegt. Die Datenanalyse wird mit STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA) durchgeführt.

Endpunkte für die einzelnen Gruppen werden mit Median und Perzentilen beschrieben, da wir davon ausgehen, dass die Daten nicht normalverteilt sind.

Wir werden den ANOVA-Test verwenden, um wiederholte Messungen (z. B. PROs) zu analysieren, mit Behandlung und Zeit als systematische Effekte und Patient als Zufallseffekt. Der χ2-Test wird beim Vergleich der beiden Behandlungen verwendet. Alle Daten werden nach dem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip analysiert, aber auch eine Per-Protocol-Analyse wird durchgeführt.

Datenmanagement:

Alle Daten werden in ein Case Report Form in RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA) eingegeben. Die Richtlinien des dänischen Datenschutzinspektorats werden bei der Handhabung, Verarbeitung und Archivierung gesammelter Daten befolgt. Alle personenbezogenen Daten werden am Ende der Studie gelöscht.

Alle gesammelten Daten werden an der Universität Aarhus gespeichert. Datenerfassungsmedien sind REDCap und elektronische Patientenakten.

Ethische Überlegungen und Einschluss von Patienten:

Derzeit gibt es weder Evidenz noch evidenzbasierte Einigkeit darüber, welche der in dieser Studie untersuchten Behandlungen (minimal-invasive SWR oder SBRT) besser ist.

Der einzelne Patient profitiert nicht unmittelbar von der Teilnahme an dieser Studie, und die Ergebnisse der Studie werden nur zukünftigen Patienten zugutekommen.

Das Verfahren des Einschlusses von Patienten und der Einholung der informierten Einwilligung oben stellt sicher, dass der einzelne Patient die Möglichkeit hat, die üblichen 24 Stunden zur Überlegung der Studienteilnahme zu nutzen oder darauf zu verzichten. Aus ethischer Perspektive ist letzteres wichtig, da einige Patienten sowohl die Studienteilnahme priorisieren möchten als auch gleichzeitig keine Verzögerung bei der Überweisungszeit wünschen, obwohl diese typischerweise 24 Stunden beträgt. In der Studienpopulation wird eine 24-stündige Verzögerung bei der Überweisung zur definitiven Behandlung das Behandlungsergebnis oder langfristig für den Patienten (z. B. Mortalität und Morbidität) nicht beeinflussen.

1. Ob der Patient die Einschlusskriterien erfüllt und eine Teilnahme angeboten werden sollte, wird auf der MDT-Konferenz entschieden und dokumentiert.
2. Eligible Patienten, die möglicherweise an einer Studienteilnahme interessiert sind, erhalten sowohl schriftliche als auch mündliche Informationen über die Studie. Wenn der Pneumologe den Patienten über die MDT-Ergebnisse informiert, wird das STRADOS-Projekt und die Möglichkeit der Studienteilnahme vorgestellt. In der aktuellen klinischen Praxis werden die Ergebnisse der MDT dem Patienten in einer ambulanten Klinik, per Videokonsultation oder Telefon mitgeteilt. Wenn der Patient nicht teilnehmen möchte, wird er/sie zur Chirurgie überwiesen, da dies derzeit als Standardpraxis angesehen wird. Wenn der Patient keine Operation wünscht, hängt die weitere Überweisung von den Patientenpräferenzen und den aktuellen klinischen Praxisleitlinien für alternative Behandlungsoptionen einschließlich SBRT ab.
3. Dem Patienten werden 24 Stunden Zeit gegeben, um zu überlegen, ob er/sie an der Studie teilnehmen möchte.

Risiken:

Die Risiken der chirurgischen Resektion sind überwiegend Blutungen, Konversion zu offener Chirurgie (Thorakotomie), Herzrhythmusstörungen, postoperative Luftleckage aus der Lunge, Dyspnoe, Schmerzen (sowohl akut als auch chronisch) und Revisionschirurgie. Die Risiken von SBRT sind hauptsächlich Schmerzen, Hautausschlag, Rippenfraktur und strahleninduzierte Pneumonitis. Insgesamt glauben wir, dass die aus dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse die Nachteile überwiegen, die Patienten durch die Teilnahme möglicherweise erfahren.

Studiengenehmigungen und Registrierung:

Das Projekt wird gemäß der Helsinki-II-Deklaration und europäischen Vorschriften durchgeführt. Bei den wissenschaftlichen Ethikkommissionen für Dänemark, der Datenschutzbehörde, wird die Genehmigung zur Durchführung des Programms beantragt. Informationen über die Patienten sind durch das Gesetz zur Verarbeitung personenbezogener Daten und das Gesundheitsgesetz geschützt. Die Studie ist unter www.clinicaltrials.gov registriert.

ORGANISATION:

Ein Lenkungsausschuss ist für das Design, die Durchführung, Analyse und Berichterstattung der Studienergebnisse verantwortlich. Der multidisziplinäre Lenkungsausschuss umfasst Thomas Decker Christensen MD, PhD (Thoraxchirurgie) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (Pneumologie) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (Thoraxchirurgie), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (Thoraxchirurgie), Tine Schytte MD, PhD (Onkologie), Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (Onkologie) und Asger Roer Pedersen MSc, PhD (statistischer Supervisor). Insgesamt haben etwa 33 dänische und internationale Gesundheitsfachkräfte mit multidisziplinärem Hintergrund (z. B. Onkologen, Thoraxchirurgen, Pneumologen und Strahlenphysiker) das Protokoll gelesen, kommentiert und die Initiierung der Studie akzeptiert.

Internationale Projektmitarbeiter und Berater:

Thoraxchirurgie:

• Professor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Professor Yaron Shargall, Vorsitzender der Abteilung für Thoraxchirurgie, McMaster University, Kanada
• Professor Babu Naidu. Abteilung für Thoraxchirurgie, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Onkologie:

• Professor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA
• Professor Matthias Guckenberger. Abteilung für Strahlentherapie, Universitätsspital Zürich und Universität Zürich.

Pneumologie:

• Professor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Clinical Director, Oxford Respiratory Trials Unit, University of Oxford, UK

Implementierung:

Dies ist eine pragmatische, nationale, multizentrische Studie, die innerhalb eines etablierten nationalen Referenzprogramms für Lungenkrebsdiagnose und -behandlung durchgeführt wird. Unabhängig davon, ob die Ergebnisse positiv oder negativ sind, können sie schnell in das nationale Referenzprogramm integriert werden, wodurch die Zeit von der klinischen Forschung zur klinischen Implementierung minimiert wird. Am Ende der Studie ist ein eintägiges Seminar geplant, das einer Implementierungsstrategie der Studienergebnisse in das nationale Referenzprogramm gewidmet ist.

Klinische und nationale sowie internationale Perspektive:

Dieses Projekt wird eine kritische Lücke in der Behandlung von Lungenkrebs adressieren, nämlich wie diese relativ große Gruppe von Patienten mit Lungenkrebs am besten behandelt werden kann. Die Ergebnisse der Studie werden die evidenzbasierte Behandlung sowohl national als auch international beeinflussen.

Letztendlich zielt das Projekt darauf ab, die Morbidität zu verbessern, die Morbidität zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern.