Сублобарная клиновидная резекция или стереотаксическая радиотерапия у пациентов высокого риска с ранней стадией рака легкого (STRADOS)

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Рак лёгких является наиболее часто диагностируемым типом рака в мире, с примерно 2,5 миллионами новых случаев и 1,8 миллионами смертей ежегодно, что делает его ведущей причиной смертности от рака. Увеличение заболеваемости раком лёгких на ранней стадии, вероятно, связано с такими факторами, как случайные находки, скрининг, повышение осведомлённости и внедрение онкологических пакетов.

У пациентов с низким риском с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) I стадии хирургическое лечение с анатомической резекцией в настоящее время является стандартом лечения.

Для медикаментозно неоперабельных пациентов с НМРЛ I стадии лучевая терапия в настоящее время является стандартным лечением. Последнее поколение методов лучевой терапии — это стереотаксическая лучевая терапия тела (СЛТТ).

У пациентов с высоким риском минимально инвазивная хирургия с сублобарной резекцией, известной как хирургическая клиновидная резекция (ХКР) с забором лимфатических узлов, в настоящее время является рекомендуемым подходом к лечению для этих пациентов, но основана на слабых доказательствах.

СУЩЕСТВУЮЩИЕ ЗНАНИЯ:

Сообщалось, что СЛТТ позволяет достичь 3-летней общей выживаемости (ОВ) в диапазоне от 35% до 65% (1-13). Существует несколько различных возможных причин для вариабельности исходов, которые являются многофакторными, например, критерии включения, сопутствующие заболевания и факторы риска пациентов.

Существующие нерандомизированные исследования, сравнивающие СЛТТ с ХКР, указывают на то, что ХКР может давать преимущество в выживаемости с точки зрения более высокой ОВ и БВС (1-14).

ХКР имеет более низкий риск локального рецидива, локорегионарного рецидива и регионарного рецидива, и при СЛТТ не проводится стадирование лимфатических узлов. Последнее может привести к потенциальному недооцениванию стадии и, следовательно, повлиять на показания к адъювантной терапии. Однако из-за смещения отбора в проведённых исследованиях чрезвычайно сложно сделать какие-либо твёрдые выводы. В большинстве исследований у пациентов СЛТТ больше факторов риска, чем у пациентов ХКР, и смещение отбора очевидно, несмотря на использование продвинутых статистических методов, таких как, например, сопоставление по склонности.

Опубликованные систематические обзоры и метаанализы (15-20) пришли к выводу, что на основе нерандомизированных исследований исход после ХКР, вероятно, лучше, чем после СЛТТ, но все они призывали к рандомизированным контролируемым исследованиям. Были инициированы два рандомизированных контролируемых исследования, но оба были прекращены до включения запланированного числа пациентов из-за медленного набора. В этих двух исследованиях было включено всего 58 пациентов (21), и анализ показал лучший исход в группе СЛТТ.

Что касается качества жизни, Виснивески и др. (22) обнаружили в нерандомизированном исследовании 2024 года, что СЛТТ обеспечивает лучшее качество жизни сразу после лечения по сравнению с ХКР. Однако обе группы лечения сообщили о схожем качестве жизни на более поздних временных точках, с возвращением к исходному качеству жизни, что позволяет предположить, что ХКР и СЛТТ оказывают схожее влияние на качество жизни.

Это было подтверждено другими (23), но никогда не тестировалось в рандомизированных условиях, что необходимо для того, чтобы сделать какие-либо твёрдые выводы.

ТЕКУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В Clinicaltrials.gov зарегистрированы три интересующих исследования. В исследовании POSTILV (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) планируется исследовать анатомические резекции (сегментэктомию и лобэктомию) с СЛТТ у пациентов с низким риском. Это также относится к исследованию VALOR (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). Соответственно, эти два исследования значительно отличаются от нашего, поскольку они включают пациентов с низким риском.

Исследование STABLE-MATE (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) активно набирает участников. Исследование сравнивает ХКР с СЛТТ у пациентов с высоким риском, с 3-летней ОВ в качестве первичного исхода. Это многоцентровое исследование (48 центров), инициированное в США и преимущественно набирающее пациентов из американских центров.

Информированное согласие в исследовании STABLE-MATE будет получено после того, как пациенты будут проинформированы о рандомизированном распределении, что влечёт за собой смещение отсева, т.е. пациенты могут предпочесть СЛТТ и откажутся от участия, если будут рандомизированы на операцию. Кроме того, вторичными конечными точками являются лишь выживаемость без прогрессирования и лучевая токсичность.

В нашем исследовании мы также включим, например, качество жизни и стоимость медицинского обслуживания, и это национальное исследование, включающее все соответствующие центры в Дании.

Несмотря на различия между исследованием STABLE-MATE и нашим исследованием, результаты, скорее всего, будут дополнять друг друга.

НОВИЗНА:

Этот проект устранит критический пробел в лечении рака лёгких, касающийся того, как лучше всего лечить эту относительно большую группу пациентов с высоким риском рака лёгких. Он будет иметь как национальное, так и международное влияние, особенно из-за рандомизированного дизайна и того, что это национальное исследование, включающее все соответствующие отделения и, следовательно, всех применимых пациентов в Дании.

ЦЕЛЬ:

Общая цель этого рандомизированного контролируемого исследования — изучить 3-летнюю БВС среди пациентов с высоким риском с НМРЛ I стадии, сравнивая ХКР, включая забор лимфатических узлов, с СЛТТ (вмешательство).

АКРОНИМ:

STRADOS: STereotactic RADiotherapy Or Surgery (Стереотаксическая лучевая терапия или хирургия)

МЕТОДЫ:

В контексте этого исследования пациент с высоким риском определяется как пациент, который соответствует как минимум одному из основных критериев риска и/или двум из второстепенных критериев:

Основные критерии:

• ОФВ1 ≤ 50% и/или
• DLCO ≤ 50%

Второстепенные критерии:

• Возраст ≥ 80
• ОФВ1 = 51-60% и/или DLCO = 51-60%
• Известная лёгочная гипертензия с ДЛА ≥40 мм рт. ст., диагностированная < 6 месяцев до включения
• Известная ФВЛЖ ≤ 40%, диагностированная < 6 месяцев до включения

Пациенты:

Критерии включения:

• Пациент соответствует критериям «пациента с высоким риском», изложенным выше
• Возраст ≥ 18 лет
• Биопсия подтвердила НМРЛ
• Диагностические коды: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 или DC 34.9
• Клиническая стадия I НМРЛ согласно 9-му изданию TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 и cT2aN0M0)
• Выполнена диагностическая ПЭТ-КТ и дополнительные инвазивные процедуры для стадирования в соответствии с датской национальной референсной программой по стадированию и лечению рака лёгких (25)
• Опухоль локализована в наружной трети лёгкого и считается технически резектабельной с помощью ХКР, а также поддающейся лечению периферической СЛТТ при оценке на конференции МКБ
• Общее состояние (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (26) = 0-2.
• Предоперационное исследование функции лёгких согласно национальным рекомендациям, выполненное в течение 6 недель до конференции МКБ

Критерии исключения:

• Объявлен терминально больным или ожидаемая продолжительность жизни менее одного года.
• Многоочаговое заболевание
• PS ≥ 3
• Центрально расположенные опухоли, не подходящие для СЛТТ
• Предыдущая операция на ипсилатеральном лёгком
• Беременность или грудное вскармливание.
• Неспособность понять устное и письменное информированное согласие
• Внутривенное злоупотребление психоактивными веществами или тяжёлое злоупотребление алкоголем (> 25 единиц в неделю)
• Не подходит для операции под общей анестезией
• Предыдущая лучевая терапия на грудную клетку, которая может ограничить возможность или увеличить риск стереотаксической повторной лучевой терапии из-за кумулятивных ограничений дозы и потенциальной токсичности
• Диагностировано интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

Дизайн:

• Рандомизированное контролируемое исследование
• Не ослеплённое (открытое)
• Национальное многоцентровое исследование, включающее все торакальные хирургические отделения и соответствующие отделения онкологии и пульмонологии в Дании
• Конечные точки измеряются с датой рандомизации в качестве точки отсчёта

Предрандомизационные исследования:

Стандартная оценка согласно датской национальной референсной программе по оценке и лечению рака лёгких (25).

Расчёт размера выборки и мощности:

Расчёт размера выборки основан на первичной конечной точке: 3-летняя БВС. Стандартное/контрольное лечение — это ХКР, а сравниваемое/вмешательство — СЛТТ, и они установлены на уровне 70% и 50% соответственно.

Размер выборки рассчитан с двусторонним уровнем значимости 0,05 и статистической мощностью 80%, и, следовательно, необходимо включить 182 пациента (по 91 пациенту в каждой из двух групп), и с ожидаемым отсевом примерно 10%, всего будет включено 200 пациентов.

Анализ данных:

Извлечение данных осуществляется из базы данных RedCap. Перед анализом данных будет представлен план статистического анализа. Анализ данных выполняется с использованием STATA 18 (StataCorp LLC, Техас, США).

Конечные точки для каждой группы будут описаны с помощью медианы и процентилей, поскольку мы предполагаем, что данные распределены ненормально.

Мы будем использовать тест ANOVA для анализа повторных измерений (например, PRO) с лечением и временем в качестве систематических эффектов и пациентом в качестве случайного эффекта. Тест χ² будет использоваться при сравнении двух методов лечения. Все данные анализируются в соответствии с принципом анализа по намерению лечить (ITT), но также будет проведён анализ по протоколу.

Управление данными:

Все данные вводятся в Карту регистрации случая в RedCap (Research Electronic Data Capture — Консорциум REDCap, Медицинский центр Университета Вандербильта, Теннесси, США). При обработке, обработке и архивировании собранных данных соблюдаются рекомендации Датского инспектората по защите данных. Все личные идентифицируемые данные удаляются по окончании исследования.

Все собранные данные хранятся в Орхусском университете. Носителями сбора данных являются RedCap и электронные истории болезни.

Этические соображения и включение пациентов:

В настоящее время нет доказательств или основанного на доказательствах консенсуса относительно того, какое из исследуемых в этом исследовании методов лечения является лучшим (минимально инвазивная ХКР или СЛТТ).

Отдельный пациент не получит немедленной выгоды от участия в этом исследовании, и результаты исследования принесут пользу только будущим пациентам.

Процедура включения пациентов и получения информированного согласия, описанная выше, обеспечивает возможность для отдельного пациента использовать или отказаться от обычных 24 часов для рассмотрения участия в исследовании. С этической точки зрения последнее важно, поскольку некоторые пациенты захотят расставить приоритеты как в участии в исследовании, так и в то же время не захотят задержки во времени направления, хотя это обычно 24 часа. В исследуемой популяции 24-часовая задержка в направлении на окончательное лечение не повлияет на исход лечения или в долгосрочной перспективе для пациента (например, смертность и заболеваемость).

1. Решение о том, соответствует ли пациент критериям включения и следует ли предлагать участие, принимается и регистрируется на конференции МКБ.
2. Подходящие пациенты, возможно заинтересованные в участии в исследовании, получат как письменную, так и устную информацию об исследовании. Когда пульмонолог информирует пациента о результатах МКБ, представляется проект STRADOS и возможность участия в исследовании. В текущей клинической практике результат МКБ сообщается пациенту в условиях амбулаторной клиники, с использованием видеоконсультации или телефона. Если пациент не желает участвовать, он/она будет направлен на операцию, поскольку в настоящее время это считается стандартной практикой. Если пациент не хочет операции, дальнейшее направление будет зависеть от предпочтений пациента и текущих клинических практических рекомендаций для альтернативных вариантов лечения, включая СЛТТ.
3. Пациенту предоставляется 24 часа, чтобы решить, хочет ли он/она участвовать в исследовании.

Риски:

Риски хирургической резекции в основном включают кровотечение, конверсию в открытую операцию (торакотомию), сердечные аритмии, послеоперационную утечку воздуха из лёгкого, одышку, боль (как острую, так и хроническую) и повторную операцию. Риски СЛТТ в основном включают боль, сыпь, перелом ребра и радиационно-индуцированный пневмонит. В целом, мы считаем, что знания, полученные в результате этого исследования, перевешивают недостатки, которые пациенты могут испытать, участвуя в нём.

Утверждения и регистрация исследования:

Проект осуществляется в соответствии с Хельсинкской декларацией II и европейскими нормативными актами. В Научно-этические комитеты Дании, Агентство по защите данных, подано заявление на разрешение на выполнение программы. Информация о пациентах защищена в соответствии с Законом об обработке персональных данных и Законом о здравоохранении. Исследование зарегистрировано на сайте www.clinicaltrials.gov.

ОРГАНИЗАЦИЯ:

Руководящий комитет отвечает за дизайн, проведение, анализ и представление результатов исследования. Мультидисциплинарный руководящий комитет включает Томаса Деккера Кристенсена, доктора медицины, PhD (торакальная хирургия) (PI), Кристиана Б. Лаурсена, доктора медицины, PhD (респираторная медицина) (Co-PI), Питера Лихта, доктора медицины, PhD (торакальная хирургия), Рене Хорслебена Петерсена, доктора медицины, PhD (торакальная хирургия), Тине Шютте, доктора медицины, PhD (онкология), Веронику Марию Сзейнюк, доктора медицины, PhD (онкология) и Асгера Рёра Педерсена, магистра наук, PhD (статистический руководитель). Всего около 33 датских и международных медицинских работников с мультидисциплинарным образованием (например, онкологов, торакальных хирургов, пульмонологов и радиофизиков) прочитали, прокомментировали и приняли протокол и начало исследования.

Международные сотрудники и консультанты проекта:

Торакальная хирургия:

• Профессор Хиран К. Фернандо. Больница Инова Фэрфакс, Фолс-Черч, Вирджиния, США.
• Профессор Ярон Шаргалл, председатель Отделения торакальной хирургии, Университет Макмастера, Канада
• Профессор Бабу Найду. Отделение торакальной хирургии, Госпиталь Королевы Елизаветы, Бирмингем, Великобритания.

Онкология:

• Профессор Роберт Тиммерман. Комплексный онкологический центр Гарольда К. Симмонса, Даллас, Техас, США
• Профессор Маттиас Гукенбергер. Отделение радиационной онкологии, Университетская больница Цюриха и Цюрихский университет.

Респираторная медицина:

• Профессор Наджиб Н. Рахман. Отделение медицины Наффилда, клинический директор, Оксфордское отделение респираторных исследований, Оксфордский университет, Великобритания

Внедрение:

Это прагматическое, национальное, многоцентровое исследование, проводимое в рамках хорошо зарекомендовавшей себя национальной референсной программы по диагностике и лечению рака лёгких. Независимо от того, будут ли результаты положительными или отрицательными, они могут быть быстро интегрированы в национальную референсную программу, минимизируя время от клинических исследований до клинического внедрения. По окончании исследования планируется однодневный семинар, посвящённый обеспечению стратегии внедрения результатов исследования в национальную референсную программу.

Клиническая, национальная и международная перспектива:

Этот проект устранит критический пробел в лечении рака лёгких, касающийся того, как лучше всего лечить эту относительно большую группу пациентов с раком лёгких. Результаты исследования повлияют на основанное на доказательствах лечение как на национальном, так и на международном уровне.

В конечном итоге проект направлен на снижение заболеваемости и улучшение качества жизни.