Sublobaire wigresectie of stereotactische radiotherapie behandeling van hoogrisicopatiënten met vroeg stadium longkanker (STRADOS)

ACHTERGROND:

Longkanker is wereldwijd het meest gediagnosticeerde kankertype met ongeveer 2,5 miljoen nieuwe gevallen en 1,8 miljoen sterfgevallen per jaar, waardoor het een belangrijke oorzaak van kankersterfte is. De incidentie van vroegtijdige longkanker neemt waarschijnlijk toe door factoren zoals toevalsbevindingen, screening, groter bewustzijn en de introductie van kankerpakketten.

Bij laagrisicopatiënten met stadium I niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is chirurgische behandeling met een anatomische resectie momenteel de standaardzorg.

Voor medisch inoperabele patiënten met stadium I NSCLC is radiotherapie momenteel de standaardbehandeling. De nieuwste generatie radiotherapiemodaliteiten is Stereotactische Lichaamsradiotherapie (SBRT).

Bij hoogrisicopatiënten is minimaal invasieve chirurgie met sublobaire resectie, bekend als chirurgische wigresectie (SWR) met lymfeklierbemonstering, momenteel de aanbevolen behandelingsaanpak voor deze patiënten, maar gebaseerd op zwak bewijs.

BESTAANDE KENNIS:

Van SBRT is gerapporteerd dat het 3-jaars totale overlevingspercentages (OS) bereikt variërend van 35% tot 65% (1-13). Er zijn verschillende mogelijke redenen voor de variabiliteit in uitkomst, die multifactorieel is, bijvoorbeeld inclusiecriteria, comorbiditeit en risicofactoren van patiënten.

Bestaande niet-gerandomiseerde onderzoeken die SBRT vergelijken met SWR geven aan dat SWR een overlevingsvoordeel kan bieden in termen van hoger OS en DFS (1-14).

SWR heeft een lager risico op lokale recidieven, locoregionale recidieven en regionale recidieven, en er wordt geen lymfestadiëring uitgevoerd bij SBRT. Dit laatste kan leiden tot mogelijke onderstadiëring en dus de indicatie voor adjuvante therapie beïnvloeden. Het is echter extreem moeilijk om definitieve conclusies te trekken vanwege selectiebias in de uitgevoerde onderzoeken. In de meeste studies hebben SBRT-patiënten meer risicofactoren dan SWR-patiënten, en selectiebias is duidelijk ondanks het gebruik van geavanceerde statistische methoden zoals bijvoorbeeld propensity matching.

De gepubliceerde systematische reviews en meta-analyses (15-20) concludeerden dat op basis van de niet-gerandomiseerde onderzoeken de uitkomst na SWR waarschijnlijk beter is dan na SBRT, maar ze riepen allemaal op tot gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Twee gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken zijn gestart, maar beide vroegtijdig beëindigd voordat het geplande aantal patiënten was bereikt vanwege trage inclusie. In de twee onderzoeken werden slechts 58 patiënten geïncludeerd (21), en analyse wees op een betere uitkomst in de SBRT-groep.

Wat betreft kwaliteit van leven vond Wisnivesky et al (22) in een niet-gerandomiseerde studie uit 2024 dat SBRT direct na behandeling een betere kwaliteit van leven bood vergeleken met SWR. Beide behandelingsgroepen rapporteerden echter vergelijkbare kwaliteit van leven op latere tijdstippen, met een terugkeer naar de baseline kwaliteit van leven, wat suggereert dat SWR en SBRT een vergelijkbare impact hebben op de kwaliteit van leven.

Dit is bevestigd door anderen (23), maar nooit getest in een gerandomiseerde setting, wat nodig is om definitieve conclusies te trekken.

LOPENDE ONDERZOEKEN:

Op Clinicaltrials.gov zijn drie relevante studies geregistreerd. In de POSTILV-studie (NCT01753414) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT01753414?term=NCT01753414&rank=1) is het de bedoeling om anatomische resecties (segmentectomie en lobectomie) te onderzoeken met SBRT bij laagrisicopatiënten. Dit is ook het geval in de VALOR-studie (NCT02984761) (https://clinicaltrials.gov/study/NCT02984761?term=NCT02984761&rank=1). Dienovereenkomstig verschillen deze twee onderzoeken aanzienlijk van het onze, aangezien deze onderzoeken laagrisicopatiënten omvatten.

De STABLE-MATE-studie (NCT02468024) (https://clinicaltrials.gov/expert-search?term=NCT02468024) is actief aan het includeren. De studie vergelijkt SWR met SBRT bij hoogrisicopatiënten met 3-jaars OS als primaire uitkomst. De studie is een multidisciplinair onderzoek (48 locaties) gestart in de VS en includeert voornamelijk patiënten van Amerikaanse locaties.

Geïnformeerde toestemming in de STABLE-MATE-studie wordt verkregen nadat patiënten op de hoogte zijn gesteld van de gerandomiseerde toewijzing, wat attritiebias met zich meebrengt, d.w.z. patiënten kunnen SBRT verkiezen en zullen deelname weigeren wanneer ze gerandomiseerd worden voor chirurgie. Bovendien zijn secundaire eindpunten slechts progressievrije overleving en stralingstoxiciteit.

In ons onderzoek zullen we ook bijvoorbeeld kwaliteit van leven en zorgkosten includeren, en het is een nationale studie die alle relevante locaties in Denemarken omvat.

Ondanks de verschillen in de STABLE-MATE-studie en onze studie, zullen de resultaten elkaar zeer waarschijnlijk aanvullen.

ORIGINALITEIT:

Dit project zal een kritieke leemte in de behandeling van longkanker aanpakken, namelijk hoe deze relatief grote groep hoogrisicopatiënten met longkanker het beste behandeld kan worden. Het zal zowel nationaal als internationaal impact hebben, vooral vanwege het gerandomiseerde ontwerp en het feit dat het een nationale studie is die alle relevante afdelingen omvat en dus alle toepasselijke patiënten in Denemarken omvat.

DOEL:

Het algemene doel van dit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek is om de 3-jaars DFS te onderzoeken bij hoogrisicopatiënten met stadium I NSCLC door SWR inclusief lymfeklierbemonstering te vergelijken met SBRT (interventie).

ACRONIEM:

STRADOS: STereotactische RADiotherapie Of Chirurgie

METHODEN:

In de context van deze studie wordt een hoogrisicopatiënt gedefinieerd als een patiënt die ten minste één van de hoofdrisicocriteria en/of twee van de secundaire criteria vervult:

Hoofdcriteria:

• FEV-1 ≤ 50% en/of
• DLCO ≤ 50%

Secundaire criteria:

• Leeftijd ≥ 80
• FEV-1 = 51-60% en/of DLCO = 51-60%
• Bekende pulmonale hypertensie met PAP ≥40 mm Hg gediagnosticeerd < 6 maanden voor inclusie
• Bekende LVEF ≤ 40% gediagnosticeerd < 6 maanden voor inclusie

Patiënten:

Inclusiecriteria:

• Patiënt voldoet aan de hierboven geschetste "hoogrisicopatiënt"-criteria
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Bioptbewezen NSCLC
• Diagnostische codes: DC34, DC 34.1, DC 34.2, DC 34.3 of DC 34.9
• Klinisch stadium I NSCLC volgens de 9e editie van TNM (24) (cT1aN0M0, cT1b-cN0M0, cT1cN0M0 en cT2aN0M0)
• Uitgevoerde diagnostische PET-CT en aanvullende invasieve procedures voor stadiëringsdoeleinden in overeenstemming met het Deense nationale referentieprogramma voor de stadiëring en behandeling van longkanker (25)
• Tumor is gelokaliseerd in het buitenste derde deel van de long en wordt technisch resectabel geacht door SWR, evenals behandelbaar met perifere SBRT wanneer beoordeeld tijdens MDT-conferentie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (26) prestatiestatus (PS) = 0-2.
• Preoperatieve longfunctietest volgens nationale richtlijnen uitgevoerd binnen 6 weken voor de MDT-conferentie

Exclusiecriteria:

• Verklarend terminaal ziek of levensverwachting korter dan één jaar.
• Multifocale ziekte
• PS ≥ 3
• Centraal gelegen tumoren niet in aanmerking komend voor SBRT
• Eerdere ipsilaterale longchirurgie
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Onvermogen om mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen
• Intraveneus drugsgebruik of ernstig alcoholmisbruik (> 25 eenheden per week)
• Niet geschikt voor chirurgie onder algemene anesthesie
• Eerdere radiotherapie aan de thorax, wat de haalbaarheid kan beperken of het risico op stereotactische herbestraling kan verhogen vanwege cumulatieve dosisbeperkingen en potentiële toxiciteit
• Gediagnosticeerd met interstitiële longziekte (ILD)

Ontwerp:

• Gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek
• Niet geblindeerd (open label)
• Nationale multicenterstudie inclusief alle thoracale chirurgische afdelingen en relevante afdelingen oncologie en longziekten in Denemarken
• Eindpunten worden gemeten met de datum van randomisatie als index

Pre-randomisatieonderzoeken:

Standaardbeoordeling volgens het Deense nationale referentieprogramma voor de beoordeling en behandeling van longkanker (25).

Steekproefomvang en powerberekening:

De steekproefomvangberekening is gebaseerd op het primaire eindpunt: 3-jaars DFS. De standaard/controlebehandeling is SWR, en de comparator/interventie is SBRT, en deze zijn respectievelijk gesteld op 70% en 50%.

De steekproefomvang is berekend met het tweezijdige significantieniveau van 0,05 en 80% statistische power, en daarom moeten 182 patiënten worden geïncludeerd (91 patiënten in elk van de twee groepen), en met een verwachte uitval van ongeveer 10% zullen in totaal 200 patiënten worden geïncludeerd.

Gegevensanalyses:

Gegevensextractie wordt gedaan vanuit de RedCap-database. Voor gegevensanalyse wordt een statistisch analyseplan gepresenteerd. Gegevensanalyse wordt uitgevoerd met behulp van STATA 18 (StataCorp LLC, Texas, USA).

Eindpunten voor de individuele groep zullen worden beschreven met mediaan en percentiel, aangezien we aannemen dat de gegevens niet normaal verdeeld zijn.

We zullen de ANOVA-test gebruiken om herhaalde metingen te analyseren (bijvoorbeeld PRO's) met behandeling en tijd als systematische effecten en patiënt als een willekeurig effect. De χ2-test zal worden gebruikt bij het vergelijken van de twee behandelingen. Alle gegevens worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat (ITT)-principe, maar een per-protocolanalyse zal ook worden uitgevoerd.

Gegevensbeheer:

Alle gegevens worden ingevoerd in een Case Report Form in RedCap (Research Electronic Data Capture - REDCap Consortium, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee, USA). De richtlijnen van de Deense Databeschermingsautoriteit worden gevolgd bij het verwerken, verwerken en archiveren van verzamelde gegevens. Alle persoonlijk identificeerbare gegevens worden aan het einde van de studie verwijderd.

Alle verzamelde gegevens worden opgeslagen aan de Aarhus Universiteit. Gegevensverzamelingsmedia zijn REDCap en elektronische patiëntendossiers.

Ethische overwegingen en inclusie van patiënten:

Er is momenteel geen bewijs noch evidence-based consensus over welke van de behandelingen die in dit onderzoek worden onderzocht het beste is (minimaal invasieve SWR of SBRT).

De individuele patiënt zal niet onmiddellijk baat hebben bij deelname aan dit onderzoek, en de resultaten van het onderzoek zullen alleen toekomstige patiënten ten goede komen.

De procedure voor inclusie van patiënten en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming hierboven zorgt ervoor dat de individuele patiënt de mogelijkheid heeft om de gebruikelijke 24 uur te gebruiken of af te zien om studiedeelname te overwegen. Vanuit ethisch perspectief is dit laatste belangrijk omdat sommige patiënten zowel studiedeelname willen prioriteren als tegelijkertijd geen vertraging willen in de tijd voor verwijzing, hoewel dit doorgaans 24 uur is. In de studiepopulatie zal een vertraging van 24 uur in verwijzing voor definitieve behandeling de uitkomst van de behandeling of op lange termijn voor de patiënt niet beïnvloeden (bijvoorbeeld mortaliteit en morbiditeit).

1. Of de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria en deelname moet worden aangeboden, wordt besloten en vastgelegd tijdens de MDT-conferentie.
2. In aanmerking komende patiënten mogelijk geïnteresseerd in studiedeelname ontvangen zowel schriftelijke als mondelinge informatie over de studie. Wanneer de longarts de patiënt informeert over de MDT-resultaten, wordt het STRADOS-project en de mogelijkheid tot deelname aan de studie gepresenteerd. In de huidige klinische praktijk wordt het resultaat van de MDT aan de patiënt gegeven in een poliklinische setting, via videoconsultatie of telefoon. Als de patiënt niet wenst deel te nemen, wordt hij/zij doorverwezen voor chirurgie, aangezien dit momenteel wordt beschouwd als standaardpraktijk. Als de patiënt geen operatie wil, zal verdere verwijzing afhangen van patiëntvoorkeuren en huidige klinische praktijkrichtlijnen voor alternatieve behandelingsopties inclusief SBRT.
3. De patiënt krijgt 24 uur de tijd om te overwegen of hij/zij aan de studie wil deelnemen.

Risico:

De risico's van chirurgische resectie zijn voornamelijk bloeding, conversie naar open chirurgie (thoracotomie), hartritmestoornissen, postoperatieve luchtlekkage uit de long, dyspneu, pijn (zowel acuut als chronisch) en herhaalde chirurgie. De risico's van SBRT zijn voornamelijk pijn, huiduitslag, ribfractuur en stralingsgeïnduceerde pneumonitis. Over het algemeen geloven we dat de kennis die uit dit onderzoek wordt verkregen, opweegt tegen de nadelen die patiënten mogelijk ervaren door deelname.

Studiegoedkeuringen en registratie:

Het project wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki II-verklaring en Europese regelgeving. De Wetenschappelijk-Ethische Commissies voor Denemarken, de Databeschermingsautoriteit, is verzocht om toestemming om het programma te voltooien. Informatie betreffende de patiënten is beschermd onder de Wet bescherming persoonsgegevens en de Gezondheidswet. Het onderzoek is geregistreerd op www.clinicaltrials.gov.

ORGANISATIE:

Een stuurgroep is verantwoordelijk voor het ontwerp, de uitvoering, analyse en rapportage van de resultaten van het onderzoek. De multidisciplinaire stuurgroep omvat Thomas Decker Christensen MD, PhD (thoracale chirurgie) (PI), Christian B. Laursen, MD, PhD (longziekten) (Co-PI), Peter Licht MD, PhD (thoracale chirurgie), Rene Horsleben Petersen MD, PhD (thoracale chirurgie), Tine Schytte MD, PhD (oncologie) Weronika Maria Szejniuk MD, PhD (oncologie) en Asger Roer Pedersen MSc, PhD (statistisch supervisor). In totaal hebben ongeveer 33 Deense en internationale zorgprofessionals met een multidisciplinaire achtergrond (bijvoorbeeld oncologen, thoracale chirurgen, longartsen en radiatiefysica) het protocol gelezen, becommentarieerd en geaccepteerd en de start van de studie goedgekeurd.

Internationale projectmedewerkers en adviseurs:

Thoracale Chirurgie:

• Professor Hiran C. Fernando. Inova Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia, USA.
• Professor Yaron Shargall, Voorzitter van de Afdeling Thoracale Chirurgie, McMaster University, Canada.
• Professor Babu Naidu. Afdeling Thoracale Chirurgie, Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, UK.

Oncologie:

• Professor Robert Timmerman. Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, Dallas, Texas, USA.
• Professor Matthias Guckenberger. Afdeling Radiotherapie, Universitair Ziekenhuis Zurich en Universiteit van Zurich.

Longziekten:

• Professor Najib N. Rahman. Nuffield Department of Medicine, Klinisch Directeur, Oxford Respiratory Trials Unit, Universiteit van Oxford, UK.

Implementatie:

Dit is een pragmatische, nationale, multicenterstudie uitgevoerd binnen een goed gevestigd nationaal referentieprogramma voor longkankerdiagnose en -behandeling. Ongeacht of de resultaten positief of negatief zijn, kunnen ze snel worden geïntegreerd in het nationale referentieprogramma, waardoor de tijd van klinisch onderzoek tot klinische implementatie wordt geminimaliseerd. Aan het einde van de studie is een eendaags seminar gepland gewijd aan het waarborgen van een implementatiestrategie van studieresultaten in het nationale referentieprogramma.

Klinisch en nationaal en internationaal perspectief:

Dit project zal een kritieke leemte in de behandeling van longkanker aanpakken, namelijk hoe deze relatief grote groep patiënten met longkanker het beste behandeld kan worden. De resultaten van het onderzoek zullen evidence-based behandeling zowel nationaal als internationaal beïnvloeden.

Uiteindelijk heeft het project tot doel morbiditeit te verbeteren en morbiditeit te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren.