フリードライヒ運動失調症における心拍出量と疲労

2023年2月、オマベロキソロンはフリードライヒ運動失調症（FRDA）に対して米国食品医薬品局（FDA）が承認した初めての医薬品となった。 重要な研究であるMOXIeにおいて、研究者らはオマベロキソロンがプラセボと比較して神経機能を有意に改善することを発見した。 主要評価項目は修正フリードライヒ運動失調症評価尺度（mFARS）であり、FRDAの臨床試験における運動失調症状を測定するゴールドスタンダードである。 しかし、mFARSの使用にはいくつかの限界がある：

1) 短時間での微妙な疾患進行を検出できない。 例えば、MOXIeではプラセボとオマベロキソロンの差が48週間まで検出されなかった。 2) mFARSの一部の要素は臨床的判断に依存しており、評価者間で変動が生じる可能性がある。 3) mFARSの最小臨床的重要性の差（MCID）は明確に定義されていない。 4) この尺度は、最小限の症状または進行した疾患を持つ個人の変化を検出する感度に欠ける。 これらの限界を考慮し、オマベロキソロンのような薬剤の影響を決定するための臨床試験の追加評価項目の開発が望ましい。本研究では、FRDA臨床試験の将来の主要評価項目として最大酸素摂取量（VO2max）の使用を提案する。 VO2maxは評価項目として以下の利点を提供する：1) 有酸素能力の直接的な生理学的測定であり、mFARSのような臨床尺度と比較して主観性を低減する。 2) 有酸素機能の微妙な変化を検出できるため、時間経過に伴う介入効果のモニタリングに有用である。 3) 明確なMCIDが定義されており、高いVO2maxはより良い健康アウトカムと関連し、臨床的に意味のあるエンドポイントとなる。 4) 非侵襲的で再現性がある。

VO2maxを主要評価項目としての有用性を検討するために、このパイロット研究で30名のFRDA患者を募集する。 20名はオマベロキソロン治療を受けており、他の10名は受けていない。 参加者はベースラインの心肺運動負荷試験（CPET）を受けてVO2maxを測定する。 二次評価項目には心拍出量が含まれる。 すべての参加者には家庭用のリカンベントバイクが提供される。 参加者はセッションごとに30分、週5回、最大心拍数の65-75％（中強度）で3ヶ月間自転車を漕ぐことが期待される。 トレーニングを追跡するために、個人にFitbit Charge 6が提供され、運動生理学者が2週間ごとに電話をかけ、必要に応じてトレーニングを調整する。 オマベロキソロンを用いたトレーニングの利点を決定するために、3ヶ月後と6ヶ月後に再評価が行われる。

目的1：家庭での有酸素運動の受容性と実現可能性。 他のタイプの運動失調症を持つ個人は上記のレベルで安全にトレーニングが可能である。 我々は、有酸素トレーニングに関連する重篤な有害事象はなく、許容できる数の軽微な有害事象があると仮説を立てる。 さらに、試験からの脱落率が25％未満であると仮説を立てる。

目的2：オマベロキソロンがVO2maxに与える影響。 オマベロキソロンはNuclear factor-like 2（Nrf2）を活性化し分解を防ぐことで作用し、FRDA患者のミトコンドリア内での酸化的損傷を防ぐのに役立つ。 改善されたミトコンドリア機能はATP産生を増加させ酸素消費率を改善することでVO2maxを有意に向上させるはずである。 したがって、オマベロキソロンを使用している個人は、使用していない個人と比較して有酸素トレーニング後にVO2maxが有意に大きく増加すると仮説を立てる。

目的3：有酸素トレーニング＋オマベロキソロンが疲労に与える影響。 オマベロキソロンは一時的（12週間）な疲労の増加を引き起こすことが示されている。 一方、有酸素トレーニングは他の遺伝性運動失調症を持つ個人の疲労を改善することが知られている。 この目的では、主要評価項目はFatigue Severity Scale（FSS）とし、二次評価項目としてFatigue Impact Scale（FIS）と6分間歩行試験（6MWT）を使用する。 我々は有酸素トレーニングの組み込みにより疲労が改善され、オマベロキソロングループの個人はオマベロキソロンを使用していない個人よりも疲労が少ないと仮説を立てる。

臨床的意義：このパイロット研究は、将来のFRDA試験におけるVO2maxを評価項目として使用する基盤を提供する。 また、オマベロキソロンと有酸素トレーニングの相乗効果を検討し、疲労の改善を含めて、単独の介入よりも大きな改善を示す可能性がある。