Сердечный выброс и утомляемость при атаксии Фридрейха

В феврале 2023 года омавелоксолон стал первым лекарством, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения атаксии Фридрейха (FRDA). В ключевом исследовании под названием MOXIe исследователи обнаружили, что омавелоксолон значительно улучшил неврологическую функцию по сравнению с плацебо. Основным критерием оценки была модифицированная шкала оценки атаксии Фридрейха (mFARS), золотой стандарт для измерения симптомов атаксии в клинических испытаниях FRDA. Однако у использования mFARS есть несколько ограничений:<\/p>

1) Он не выявляет тонкое прогрессирование заболевания за короткие промежутки времени. Например, в исследовании MOXIe различия между плацебо и омавелоксолоном не были обнаружены до 48 недель. 2) Некоторые компоненты mFARS зависят от клинического суждения, что может вносить вариабельность между оценщиками. 3) Минимальная клинически значимая разница (MCID) для mFARS четко не определена. 4) Шкала недостаточно чувствительна для выявления изменений у лиц с минимальными симптомами или запущенным заболеванием. Учитывая эти ограничения, желательна разработка дополнительных критериев оценки для клинических испытаний, чтобы определить влияние таких препаратов, как омавелоксолон. В этом исследовании мы предлагаем использовать максимальное потребление кислорода (VO2max) в качестве будущего основного критерия оценки для клинических испытаний FRDA. VO2max предлагает несколько преимуществ в качестве критерия оценки: 1) Это прямой физиологический показатель аэробной способности, что снижает субъективность по сравнению с клиническими шкалами, такими как mFARS. 2) Он может выявлять тонкие изменения в аэробной функции, что делает его полезным для мониторинга эффектов вмешательства с течением времени. 3) У него есть определенная MCID, и более высокий VO2max связан с лучшими показателями здоровья, что делает его клинически значимой конечной точкой. 4) Он неинвазивный и воспроизводимый.<\/p>

Чтобы изучить полезность VO2max в качестве основного критерия оценки, мы привлечем 30 человек с FRDA в этом пилотном исследовании. Двадцать человек будут получать лечение омавелоксолоном, а остальные 10 — нет. Участники пройдут базовое кардиопульмональное нагрузочное тестирование (CPET) для определения VO2max. Вторичными показателями будут включать сердечный выброс. Все участники получат лежачий велосипед для домашнего использования. Ожидается, что участники будут заниматься на велосипеде по 30 минут за сеанс, 5 раз в неделю с интенсивностью 65-75% от максимальной частоты сердечных сокращений (умеренная интенсивность) в течение 3 месяцев. Для отслеживания тренировок участникам будет выдан Fitbit Charge 6, а физиолог по упражнениям будет звонить каждые две недели для корректировки тренировок по мере необходимости. Чтобы определить преимущества тренировок с омавелоксолоном, повторные оценки будут проводиться через 3 и 6 месяцев.<\/p>

ЦЕЛЬ 1: Приемлемость и осуществимость домашних аэробных упражнений. Лица с другими типами атаксии смогли безопасно тренироваться на указанном выше уровне. Мы предполагаем, что не будет серьезных нежелательных явлений, связанных с аэробными тренировками, и будет приемлемое количество незначительных нежелательных явлений. Мы также предполагаем, что отсев из исследования составит менее 25%.<\/p>

ЦЕЛЬ 2: Влияние омавелоксолона на VO2max. Омавелоксолон действует путем активации и предотвращения деградации ядерного фактора, подобного 2 (Nrf2), что помогает предотвратить окислительное повреждение в митохондриях лиц с FRDA. Улучшенная функция митохондрий должна значительно повысить VO2max за счет увеличения производства АТФ и улучшения скорости потребления кислорода. Таким образом, мы предполагаем, что у лиц, принимающих омавелоксолон, будет значительно большее увеличение VO2max после аэробных тренировок по сравнению с лицами, не принимающими омавелоксолон.<\/p>

ЦЕЛЬ 3: Влияние аэробных тренировок + омавелоксолона на усталость. Было показано, что омавелоксолон вызывает временное (12-недельное) увеличение усталости. С другой стороны, известно, что аэробные тренировки улучшают усталость у лиц с другими наследственными атаксиями. Для этой цели основным критерием оценки будет Шкала тяжести усталости (FSS) с вторичными показателями Шкалы влияния усталости (FIS) и теста 6-минутной ходьбы (6MWT). Мы предполагаем улучшение усталости при включении аэробных тренировок и что лица в группе омавелоксолона будут иметь меньшую усталость, чем те, кто не принимает омавелоксолон.<\/p>

Клиническая значимость: Это пилотное исследование заложит основу для использования VO2max в качестве критерия оценки в будущих испытаниях FRDA. Оно также изучит синергетический эффект омавелоксолона и аэробных тренировок, который может показать большее улучшение, чем любое из вмешательств по отдельности, включая улучшение усталости.<\/p>