Débit cardiaque et fatigue dans l'ataxie de Friedreich

En février 2023, l'omavéloxolone est devenue le premier médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour l'ataxie de Friedreich (FRDA). Dans son étude pivot nommée MOXIe, les chercheurs ont constaté que l'omavéloxolone améliorait significativement la fonction neurologique par rapport au placebo. La mesure de résultat principale était l'échelle modifiée d'évaluation de l'ataxie de Friedreich (mFARS), la référence pour mesurer les symptômes de l'ataxie dans les essais cliniques pour la FRDA. Cependant, l'utilisation de la mFARS présente plusieurs limites :

1) Elle ne détecte pas la progression subtile de la maladie sur de courtes périodes. Par exemple, dans MOXIe, les différences entre le placebo et l'omavéloxolone n'ont été détectées qu'après 48 semaines. 2) Certains composants de la mFARS reposent sur le jugement clinique, ce qui peut introduire une variabilité entre les évaluateurs. 3) La différence cliniquement importante minimale (MCID) pour la mFARS n'a pas été clairement définie. 4) L'échelle manque de sensibilité pour détecter les changements chez les individus avec des symptômes minimes ou une maladie avancée. Compte tenu de ces limites, le développement de mesures de résultat supplémentaires pour les essais cliniques afin de déterminer l'impact de médicaments comme l'omavéloxolone est souhaitable. Dans cette étude, nous proposons d'utiliser la consommation maximale d'oxygène (VO2max) comme future mesure de résultat principale pour les essais cliniques sur la FRDA. La VO2max offre plusieurs avantages en tant que mesure de résultat : 1) C'est une mesure physiologique directe de la capacité aérobie, réduisant la subjectivité par rapport aux échelles cliniques comme la mFARS. 2) Elle peut détecter des changements subtils dans la fonction aérobie, la rendant utile pour surveiller les effets des interventions au fil du temps. 3) Elle a une MCID définie, et une VO2max plus élevée est associée à de meilleurs résultats de santé, en faisant un critère de jugement cliniquement significatif. 4) Elle est non invasive et reproductible.

Pour examiner l'utilité de la VO2max comme mesure de résultat principale, nous recruterons 30 individus atteints de FRDA dans cette étude pilote. Vingt individus seront sous traitement à l'omavéloxolone tandis que les 10 autres ne le seront pas. Les individus subiront un test d'effort cardiopulmonaire (CPET) de base pour déterminer la VO2max. Les mesures secondaires incluront le débit cardiaque. Tous les participants recevront un vélo couché pour un usage à domicile. Les participants devront pédaler 30 minutes par session, 5 fois par semaine à 65-75% de la fréquence cardiaque maximale (intensité modérée) pendant 3 mois. Pour suivre l'entraînement, les individus recevront un Fitbit Charge 6, et un physiologiste de l'exercice appellera toutes les deux semaines pour ajuster l'entraînement si nécessaire. Pour déterminer les bénéfices de l'entraînement avec l'omavéloxolone, des évaluations répétées auront lieu à 3 et 6 mois.

OBJECTIF 1 : Acceptabilité et faisabilité de l'exercice aérobie à domicile. Des individus avec d'autres types d'ataxie ont pu s'entraîner aux niveaux ci-dessus en toute sécurité. Nous émettons l'hypothèse qu'il n'y aura pas d'événements indésirables graves liés à l'entraînement aérobie, et qu'il y aura un nombre acceptable d'événements indésirables mineurs. Nous supposons en outre que l'abandon de l'essai sera inférieur à 25%.

OBJECTIF 2 : Impact de l'omavéloxolone sur la VO2max. L'omavéloxolone agit en activant et en empêchant la dégradation du facteur nucléaire de type 2 (Nrf2), ce qui aide à prévenir les dommages oxydatifs dans les mitochondries des individus atteints de FRDA. Une fonction mitochondriale améliorée devrait significativement augmenter la VO2max en augmentant la production d'ATP et en améliorant le taux de consommation d'oxygène. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que les individus sous omavéloxolone auront une augmentation significativement plus importante de la VO2max après l'entraînement aérobie par rapport aux individus qui ne sont pas sous omavéloxolone.

OBJECTIF 3 : Impact de l'entraînement aérobie + omavéloxolone sur la fatigue. Il a été démontré que l'omavéloxolone provoque une augmentation transitoire (12 semaines) de la fatigue. L'entraînement aérobie, en revanche, est connu pour améliorer la fatigue chez les individus avec d'autres ataxies héréditaires. Pour cet objectif, la mesure de résultat principale sera l'échelle de sévérité de la fatigue (FSS) avec des mesures secondaires de l'échelle d'impact de la fatigue (FIS) et du test de marche de 6 minutes (6MWT). Nous émettons l'hypothèse d'une amélioration de la fatigue avec l'incorporation de l'entraînement aérobie et que les individus du groupe omavéloxolone auront moins de fatigue que ceux qui ne sont pas sous omavéloxolone.

Signification clinique : Cette étude pilote fournira les bases pour l'utilisation de la VO2max comme mesure de résultat dans les futurs essais sur la FRDA. Elle examinera également l'effet synergique de l'omavéloxolone et de l'entraînement aérobie, qui pourrait montrer une amélioration plus importante que l'une ou l'autre intervention seule, y compris des améliorations de la fatigue.